ISSN:
1420-911X
Source:
Springer Online Journal Archives 1860-2000
Topics:
Medicine
Description / Table of Contents:
Résumé Le niveau d'adduits des cancérigènes chimiques aux nucléotides de l'ADN est proportionnel à la dose pour autant que les réactions enzymatiques et non enzymatiques ne soient par saturées. A des concentrations plus élevées, il y a de nombreuses possibilités de déviation de la linéarité, surtout en cas de saturation de l'activation des cancérigènes et de la détoxification des métabolites électrophiles. A des doses toxiques, l'induction de tumeurs est accélérée par la division cellulaire stimulée par la régénération du tissu, ce qui peut entraîner une relation exponentielle. Dans une population hétérogène, les nonlinéarités sont linéarisées par les polymorphismes enzymatiques et les niveaux individuels des réactions de toxification et de détoxification. En considérant les atteintes endogènes et inévitables de l'ADN, il est proposé que le risque exogène ne soit plus exprimé en nombre de cas additionnels mais par une réduction du temps de vie sans tumeur.
Abstract:
Zusammenfassung Im tiefsten Dosisbereich ist die DNS-Schädigung durch gentoxische Kanzerogene proportional zur Expositionsdosis, so lange die Geschwindigkeit aller beteiligten enzymatischen und nichtenzymatischen Reaktionen proportional zur Konzentration ist. Wird die Dosis so weit erhöht, dass Enzyme induziert werden und/oder Reaktionen gesättigt ablaufen, ergeben sich vielfältige Möglichkeiten von nichtlinearen Kurvenverläufen. Ein sublinearer Verlauf ergibt sich im höheren Dosisbereich immer dann, wenn Zytotoxizität und regenerative Hyperplasie die Akkumulation von Mutationen beschleunigen. Andererseits wird eine nichtlineare Dosis-Wirkungs-Kurve in heterogenen Populationen geglättet, wenn die kritischen Enzymaktivitäten individuell unterschiedlich sind. Im Extremfall kann eine quasi-lineare Dosis-Wirkungsbeziehung auch bei mechanistisch begründeter Nichtlinearität anzutreffen sein. Wird schliesslich berücksichtigt, dass auch endogene gentoxischen Agentien und unvermeidliche Prozesse die DNS schädigen, ist es sinnvoll, exogene Belastungen nur als beschleunigende Faktoren eines spontanen Prozesses anzusehen und die Dosis-Wirkungsbeziehung im Sinne eines Verlustes an tumorfreier Zeit zu analysieren.
Notes:
Summary Formation and repair of DNA adducts from genotoxic carcinogens is expected to be proportional to dose as long as the rates of the enzymatic and non-enzymatic activation and inactivation reactions are all proportional to the substrate concentration. Deviations from linearity are expected in situations of induced and saturated kinetics. A sublinear shape of the dose-response curve is always expected at toxic dose levels when regenerative hyperplasia accelerates the fixation and accumulation of mutations resulting from the DNA adducts. In a heterogeneous population, however, a nonlinear dose-response curve is linearized when genetic and life-style factors result in individual variability in the rates of the activation and inactivation pathways. Finally, in the light of theendogenous and therefore partly unavoidable nature of genetic damage, it is proposed that the cancer risk from exposure to anexogenous carcinogen should be expressed as a reduction of tumor-free life span rather than in absolute terms of additional cases.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1007/BF01359153
Permalink
