ISSN:
1432-1912
Source:
Springer Online Journal Archives 1860-2000
Topics:
Medicine
Description / Table of Contents:
Zusammenfassung 1. Für ausgewählte Vertreter der vier Hauptgruppen bis-quaternärer Ammoniumverbindungen, die selektiv die neuromuskuläre Reizübertragung beeinträchtigen, und für einige verwandte Substanzen, denen diese Wirkung fehlt, wurde der geradlinige Abstand zwischen den beiden reaktiven Onium-Stickstoffatomen an Molekülmodellen gemessen. 2. Der Abstand der reaktiven Atome wurde in jeder Verbindung in einem weiten Bereich schwankend gefunden, da vielfältige Rotation um die Atombrücken entlang dem Zwischenstück zwischen den beiden Stickstoffatomen ständige Veränderungen der räumlichen Anordnung des Moleküls erlaubt. 3. Unter keinem Gesichtspunkt, auch nicht unter der Annahme, daß wegen der wechselseitigen Abstoßung der kationischen Endradikale der maximale N-N-Abstand der vorherrschende ist, konnte eine feste Beziehung zwischen selektiver Wirksamkeit und dem Abstand der reaktiven Atome gefunden werden. 4. Diese Beobachtungen und eine Erörterung anderer einschlägiger Erfahrungen wurden zu einer Beurteilung der Hypothese verwendet, daß das N-N-Zwischenstück der Bis-onium-Verbindungen als starre Verspannung zwischen den kationischen Endgruppen dient und daß Curarewirksamkeit sich aus der Reaktion optimal verspannter Onium-gruppen des Pharmakons mit im selben Abstand angebrachten coreaktiven Gruppen einer biologischen Receptorsubstanz erklärt (Äquidistanzhypothese der Curarewirksamkeit). Es wird der Schluß gezogen, daß die Äquidistanzhypothese in ihrer gegenwärtigen Form mit den heutigen Kenntnissen über die verschiedenen Arten der Beeinträchtigung der neuromuskulären Reizübertragung und ürber die Spitzenvertreter für diese Wirkungsarten nicht in Einklang ist. 5. Um zu zeigen, daß man sich nicht weniger schlüssige Vorstellungen ganz entgegengesetzter Art bilden kann, in denen der Schwerpunkt von der bloßen Verspannerrolle des Zwischenstücks auf die Einzelheiten von dessen Raumerfüllung verlegt ist, wird ein Beispiel der Anwendung einer „Beschattungs”-Hypothese der Curarewirksamkeit auf die Reihe der Bis-onium-polymethylene erörtert. 6. Die Beschattungshypothese, die im Gegensatz zur Äquidistanz-hypothese auch auf Nicht-Bis-onium-Verbindungen angewandt werden kann, wird zwar keineswegs als eine Erklärung der Curarewirksamkeit, aber doch als nützlich betrachtet, um die Notwendigkeit einer Rückkehr zur Berücksichtigung der Gesamtheit der molekularen Bau- und der dadurch gegebenen Bindungsmöglichkeiten zu betonen, die den räumlichen Sitz und energetischen Effekt des Pharmakons am „Receptor” bestimmen.
Notes:
Summary 1. In a selection of representatives of the four major types of bisquaternary ammonium compounds selectively interfering with neuromuscular transmission and of some congeners lacking such selectivity, the linear intramolecular distance between the two reactive onium nitrogens was measured in molecular models. 2. The reactive atom distance was found to be variable over a wide range in each individual compound, multiple rotation about atomic bonds along the N-to-N interjacence allowing variation of the spatial arrangement of the molecule. 3. From no aspect, including the assumption that the maximum N-to-N distance is prevalent because of the mutual repulsion of the cationic heads, was it possible to find any correlation between selective activity and the reactive atom distance. 4. These observations and a discussion of other pertinent data were employed to evaluate the hypothesis that the N-to-N interjacence of bis-onium compounds serves as a rigid spacer of the cationic heads and that curarizing activity is explained by the reaction of optimally spaced onium groups of the drug with equidistant co-reactive groups of a biological receptor substance (equidistance hypothesis of curarizing activity). It is concluded that the equidistance hypothesis in its present form cannot be reconciled with the facts known about any of the various types of drug interference with neuromuscular transmission and the prominent representatives of these activities. 5. In order to demonstrate that with no lesser ease diametrically opposite concepts can be formed, in which the emphasis is shifted from the mere spacer role of the interjacence to the details of the spatial arrangement of the interjacence, an example is presented of the application of an “adumbration” hypothesis of curarizing activity to the series of bis-onium polymethylenes; in contrast to the equidistance hypothesis, this hypothesis applies to non-bis-onium compounds as well as to bis-oniums. 6. The adumbration hypothesis, though by no means offered as an explanation of curarizing activity, is found useful to accentuate the necessity of a return to considerations of the totality of tectonic and bonding potentialities whihc determine the spatial and energetic fit between drug and receptor.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1007/BF00246056
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