ISSN:
1432-2129
Keywords:
Schlüsselwörter Tramadol
;
Alfentanil
;
Elektroenzephalogramm
;
Evozierte Potentiale
;
Krampfpotentiale
;
Key words Tramadol
;
Alfentanil
;
Sensory evoked potentials
;
Electroencephalogram
;
Seizure activity
Source:
Springer Online Journal Archives 1860-2000
Topics:
Medicine
Description / Table of Contents:
Abstract Tramadol, an analgesic with mean potency one tenth that of morphine is used regularely for the treatment of chronic and postoperative pain. Previous reports have indicated that tramadol may induce seizure activity when given together with a selective serotonine reuptake inhibitor (SSRI). Therefore, its major mode of action may be questioned which purportedly is due to binding with the opioid receptor and partly due to the inhibition of monoamine reuptake. We therefore set out to study its potential in inducing seizure activity and to quantify its effect on EEG-power spectra and on the central modulation of sensory afferents in awake and trained dogs (n=7). In order to demonstrate if opioid receptors mediated these effects, incremental doses of tramadol were given which was followed by naloxone for possible reversal. After a wash-out period the same animals were exposed to graded doses of alfentanil, a pure μ-receptor agonist. Again this was followed by the opioid antagonist naloxone for reversal. The electroencephalogram (EEG) and the event-related evoked potentials (SEP) were used to demonstrate possible excitatory effects. In order to derive the SEP the front paw was stimulated electrically (Digi Stim II™) while the evoked potentials were picked up contralaterally from the somatosensory cortex using stick-on elektrodes. 256 sweeps were averaged (Lifescan™) and the peak-to-peak amplitude was measured to demonstrate CNS excitation compared to control (%). Additionally, the raw electroencephalogram was viewed for epileptogenic changes and its power computed into the various power bands alpha, beta, delta und theta using FFT over a time epoch of 60 s. Following control, graded doses of either tramadol (2–5–10 mg/kg i.v.) or alfentanil (10–30–60 μg/kg i.v.) were given every 15 min while the EEG and the SEP were recorded. Thereafter naloxone (20 μg/kg i.v.) was injected for reversal. Tramadol did not suppress the amplitude of the SEP at any dose. High doses (〉5 mg/kg i.v.) resulted in an increase (+100%) of the amplitude of the evoked potential. This was accompanied by short-term muscle fibrillations, and a short-term spike-and-wave activity in the EEG followed by a long-lasting theta-dominance. These effects could not be reversed by naloxone. In contrast to tramadol, alfentanil induced a dose-related depression of amplitude in the SEP with a maximum of 82% suggesting a depressive effect of modulation of afferents in the sensory cortex. This effect was fully naloxone reversible and was followed by a rebound in amplitude of the SEP together with an increase in fast beta-waves in the EEG. Tramadol very little mediates its central action via the μ-opioid receptor as the present effects were not naloxone reversible. Consistent with the results is the very low affinity of tramadol to the opioid receptor which is several thousand times less than that of morphine. Most likely, inhibition of central norepinephrine and serotonine reuptake as well as the reduction in 5-HT-turnover may contribute to the effects of tramadol. Due to the monoamine reuptake inhibition an increase in transmission may result, triggering off excitatory phenomena with spike-and-wave activity in the CNS. Such excitatory effects, however, may only be seen when tramadol is used in doses exceeding the therapeutic range.
Notes:
Zusammenfassung Tramadol hat als Analgetikum einen festen Platz in der Therapie verschiedenster Schmerzzustände eingenommen. Es liegen Berichte über eine mögliche epileptogene Aktivität des Pharmakons, besonders dann, wenn es in hohen Dosen und/oder in Kombination mit Antidepressiva aus der Gruppe der selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) eingenommen wird, vor. Dies veranlaßte uns, die Effekte steigender Dosen von Tramadol (2, 5, 10 mg/kg i.v.) auf die EEG-Leistungsspektren α, β, δ und θ sowie auf das somatosensorisch evozierte Potential (SEP) am wachen Hund zu überprüfen. Im Anschluß an die Opioidgabe wurde versucht, die zentralen Effekte mit dem spezifischen Antagonisten Naloxon (20 μg/kg i.v.) umzukehren. Im Vergleich hierzu wurden nach einer Auswaschperiode die gleichen Tiere steigenden Dosen des spezifischen µ-Agonisten Alfentanil (10, 30, 60 μg/kg i.v.) ausgesetzt. Auch hier wurde versucht, anschließend die zentralen Effekte mit Naloxon umzukehren. Tramadol führte gegenüber der Kontrolle in keinem Dosisbereich zu einer signifikanten Verminderung der Amplitude im SEP. Statt dessen induzierte die höchste Dosis des Pharmakons (10 mg/kg) eine Amplitudenzunahme um 100% zur Kontrolle (p〈0,01). Im EEG waren nach der höchsten Dosis kurzfristig epileptogene Aktivitätsmuster, verbunden mit unkoordinierten Muskelzuckungen nachweisbar. Im Anschluß war eine signifikante (p〈0,01) Leistungssteigerung in den θ-Wellen des EEGs abzuleiten. Diese zentralen Effekte waren durch Naloxon nicht umkehrbar. Dagegen zeigte Alfentanil sowohl eine dosisabhängige Amplitudenabnahme (max. 82%) als auch eine Leistungszunahme in den langsamen EEG-Spektren δ und θ. Beide Effekte waren voll durch Naloxon reversibel, wobei im SEP eine zur Kontrolle signifikante Amplitudenzunahme und im EEG eine β-Aktivierung, die als Rebound-Effekt zu interpretieren sind, nachweisbar waren. Die im vorliegenden Modell beobachteten zentralen Wirkungen von Tramadol scheinen demnach nicht nur durch eine Interaktion mit dem Opioidrezeptor vermittelt zu werden. Vielmehr werden durch das Pharmakon exzitatorische Effekte, insbesondere im hohen Dosisbereich, vermittelt, die zu einer Aktivitätssteigerung in den neuronalen Strukturen führen. Ursächlich hierfür ist eine monoaminerge Wiederaufnahmehemmung zu diskutieren. Nach Alfentanil ist eine für Opioide charakteristische Dämpfung zentraler Aktivitäten nachzuweisen, wobei die gute Antagonisierung mit Naloxon und eine sich daran anschließende Aktivitätssteigerung von Neuronen auf eine Opioidrezeptorinteraktion hinweisen.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1007/s004820050123
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