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Description / Table of Contents: Zusammenfassung Das Brugada-Brugada-Syndrom ist ein anhand typischer EKG-Kriterien erkennbares rhythmologisches Krankheitsbild, welches familiär gehäuft zu Kammerflimmern oder Synkopen führt. Ein hoher ST-Strecken-Abgang mit zeltförmig deszendierendem Verlauf in den rechtspräkordialen Ableitungen, verbunden mit einem rechtsschenkelblockartig verbreiterten Kammerkomplex ist charakteristische für das Syndrom. Bei einer 47jährigen Patientin wurden während einer Enteritis mit begleitendem Kollaps rechtsventrikulär lokalisierte EKG-Veränderungen gesehen, jedoch primär nicht im Sinne eines Brugada-Brugada-Syndroms interpretiert. Erst nach “Wiedererkennen”ähnlicher EKG-Veränderungen wie bei der 47jährigen Patientin anläßlich eines Kongresses wurde die wegweisende Diagnostik eingeleitet. Präventiv erhielt die Patientin einen ICD.

Description / Table of Contents: Summary Our knowledge on the molecular genetics of inherited cardiac arrhythmias is very recent in comparison to the advances of genetics achieved in other inherited cardiac disorders. This is related to the high mortality and early disease onset of these arrhythmias resulting in mostly small nucleus families. Thus, traditional genetic linkage studies that are based on the genetic information obtained from large multi-generation families were made difficult. In 1991, the first chromosomal locus for congenital long-QT (LQT) syndrome was identified on chromosome 11p15.5 (LQT1 locus) by linkage analysis. Meanwhile, the disease-causing gene at the LQT1 locus (KCNQ1), a gene encoding a K+ channel subunit of the IKs channel, and three other, major genes, all encoding cardiac ion channel components, have been identified. Taken together, LQT syndrome turned out to be a heterogeneous channelopathy. Moreover, the power of linkage studies to reveal the genetic causes of the LQT syndrome was also important to identify unknown but fundamental channel components that contribute to the ion currents tuning ventricular repolarization. In-vitro-expression of the altered ion channel genes demonstrated in each case that the altered ion channel function produces prolongation of the action potential and thus the increasing propensity to ventricular tachyarrhythmias. Since these ion channels are pharmacological targets of many antiarrhythmic (and other) drugs, individual and potentially deleterious drug responses may be related to genetic variation in ion channel genes. Very recently, also in acquired LQT syndrome, which is a frequent clinical disorder in cardiology a genetic basis has been proposed in part since mutations in LQT genes have been specifically found. The discovery of ion channel defects in LQT syndrome represents the major achievement in our understanding and implies potential therpeutic options. The knowledge of the genomic structure of the LQT genes now offers the possibility to detect the underlying genetic defect in 80–90% of all patients. With this specific information, containing the type of ion channel (Na+ versus K+ channel) and electrophysiological alteratio n by the mutation (loss-of-function versus change-of-function mutation), gene-directed, elective drug therapies have been initiated in genotyped LQT patients. Based on preliminary data, that were supported by in vitro studies, this approach may be useful in recompensating the characteristic phenotypes in some LQT patients. Mutation detection is a new diagnostic tool which may become of more increasing importance in patients with a normal QTc or just a borderline prolongation of the QTc interval at presentation. These patients represent approximately 40% of all familial cases. Moreover, LQT3 syndrome and idiopathic ventricular fibrillation are allelic disorders and genetically overlap. In both mutations in the LQT3 gene SCN5A encoding the Na+ channel alpha-subunit for INa have been reported. Thus, the clinical nosology of inherited arrhythmias may be reconsidered after elucidation of the underlying molecular bases. Meanwhile, genotype-phenotype correlation in large families are on the way to evaluate intergene, interfamilial, and intrafamilial differences in the clinical phenotype reflecting gene specific, gene-site specific, and individual consequences of a given mutation. LQT syndrome is phenotypically heterogeneous due to the reduced penetrance and variable expressivity associated with the mutations. This paper discusses the current data on molecular genetics and genotype-phenotype correlations and the implications for diagnosis and treatment.

Description / Table of Contents: Zusammenfassung Die moderne Krankheitsursachenforschung wird in wachsendem Ausmaß von den technischen Möglichkeiten der molekularen Biologie und Genetik bestimmt. Auch die Rhythmologie ist von dieser Entwicklung nicht unbeeinflusst geblieben. Ganz im Vordergrund des aktuellen Interesses stehen die Ionenkanäle. Die Verfügbarkeit neuer molekulargenetischer Techniken hat dazu geführt, dass wir heute den Aufbau, die Funktion und die Regulationsmechanismen von Ionenkanälen und ihre Bedeutung für die Arrhythmogenese viel besser verstehen als noch vor wenigen Jahren. Die in den letzten Jahren gewonnenen Erkenntnisse sind jedoch nicht nur hinsichtlich der Mechanismen und der Pathogenese von Rhythmusstörungen von Interesse. Es ist anzunehmen, dass sie in den nächsten Jahren in zunehmend stärkerem Maße auch die Diagnostik bei Herzrhythmusstörungen und unser therapeutisches Handeln beeinflussen werden.