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  • 1
    Electronic Resource
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    Springer
    Der Anaesthesist 45 (1996), S. 312-322 
    ISSN: 1432-055X
    Keywords: Schlüsselwörter Sepsis ; systemic inflammatory response syndrome (SIRS) ; Zytokine ; Endotoxin ; Stickstoffmonoxid (NO) ; Endothelin-1 ; Zell-Zell-Kommunikation ; Streßgene ; Apoptose ; Key words Sepsis ; Systemic inflammatory response syndrome ; SIRS ; Cytokines ; Endotoxin ; Nitric oxide ; Endothelin-1 ; Intercellular communication ; Stress genes ; Apoptosis
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Description / Table of Contents: Abstract Clinical manifestations of sepsis, such as systemic inflammatory response and multiple organ dysfunction syndrome, are considered to be the results of a decompensated host defense response. If tissue injury is sufficiently severe to overwhelm local defense mechanisms, systemic activation of these essentially protective mechanisms may lead to autodestructive „host defense failure disease.“ This is not always caused by invading bacteria; sterile inflammation such as results from multiple trauma or pancreatitis can initiate a similar response. Evidence suggests that the activation of the macrophage/monocyte system that underlies the systemic inflammatory response may reflect one facet of a more generalized dysregulation of intercellular communication, as well as a dysfunction of such subcellular processes as signal transduction or stress gene expression. Alterations in signal transduction or stress gene expression can affect the host defense response to subsequent stressful events in either a negative or a positive sense. In particular, the sequential induction of acute phase and heat shock response may initiate programmed cell death, reflecting a potential molecular mechanism for the development of multiple organ dysfunction syndrome. The development of anti-inflammatory treatment strategies seems to be hampered by the discrepancy between locally protective and systemically deterimental properties of the host defense response.
    Notes: Zusammenfassung Sepsisbegriff und pathophysiologische Konzepte der Sepsis haben in den letzten Jahren einen tiefgreifenden Wandel erfahren. Im Zentrum der pathogenetischen Vorstellungen zur Entwicklung eines septischen (Mehr-) Organversagens steht heute die Fehlregulation potentiell protektiver Defensivsysteme des septischen Patienten im Sinne einer „host defense failure disease“. Initialer Auslöser der pathophysiologischen Sequenz von Ereignissen, die letztlich zur systemischen Entzündungsreaktion und Organschädigung führt, scheint die Aktivierung des unspezifischen Immunsystems mit exzessiver Produktion von Entzündungsmediatoren zu sein. Neben bakteriellen Toxinen kommen auch abakterielle Insulte wie Polytrauma oder Pankreatitis als Auslöser eines vergleichbaren Symptomenkomplexes mit Überstimulation der Monozyten und Makrophagen in Frage. Die Aktivierung des Monozyten-Makrophagensystems scheint dabei eine Facette einer generalisierten Störung der Zell-Zellkommunikation und subzellulärer Funktionen wie Signaltransduktion und Streßgenexpression zu sein. Veränderungen der Signaltransduktion wie der Genexpression können die Reaktion des Organismus auf nachfolgende Streßereignisse positiv wie negativ beeinflussen. Dieses als „priming“ bezeichnete Phänomen beeinflußt nach heutigem Verständnis wesentlich die Entwicklung eines eventuellen Organversagens („double hit“-Modell der Sepsis). Die Diskrepanz zwischen lokal protektiven Wirkungen und systemischen Auswirkungen einer Aktivierung der Defensivsysteme stellt ein besonderes Hindernis für die Entwicklung antiinflammatorischer oder immunmodulatorischer Therapien dar.
    Type of Medium: Electronic Resource
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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  • 2
    ISSN: 1432-055X
    Keywords: Schlüsselwörter Koronarbypass ; Zytokine ; Gamma-Hydroxybuttersäure ; Lipopolysaccharid ; Key words Coronary artery bypass ; Cytokines ; Gamma-hydroxybutyrate ; Lipopolysaccharide
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Description / Table of Contents: Abstract Objective: To determine the influence of gamma-hydroxy-butyrate (GHB) on spontaneous and lipopolysaccharide (LPS)-stimulated release of tumour necrosis factor-alpha (TNF), interleukin-1 β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) and interleukin-10 (IL-10) in whole blood from patients undergoing coronary artery bypass grafting (CABG) with extracorporeal circulation (ECC). In addition, the pharmacological modulation on lipopolysaccharide (LPS)-stimulated cytokine release by GHB (GHB-Na and GHB-ethanolamide) was characterized in a separate in vitro-assay. Methods: In a prospective, randomized, double-blinded study, 12 patients undergoing elective CABG were assigned to receive either saline (control) or GHB-Na (25 mg/kg as loading dose followed by 25 mg/kg/h) intraoperatively. Blood samples were obtained (A) preoperatively, (B) 20 min after ECC and (C) 24 h after ECC. Plasma levels (spontaneous release) as well as LPS-stimulated cytokine secretion were measured in a whole blood culture system ex vivo and correlated with mRNA-expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMC). In addition, the dose-response characteristics of modulation of the cytokine response by GHB was studied in vitro in the same assay. Results: Plasma IL-6 and IL-10 levels were significantly elevated after CABG, while TNF and IL-1β were detectable only occasionally in both groups. Expression of all cytokines studied was significantly reduced upon ex vivo LPS-stimulation at time point B. Despite maintained expression of TNF and IL-1β m-RNA-transcripts upon ex vivo LPS-stimulation in patients treated with GHB, release of the cytokines in the supernatant was decreased to a similar degree as in the control group. Cytokine response upon LPS-stimulation was restored 24 h after CABG for the group mean, however, with substantial individual heterogenity. In vitro, pharmacological doses of GHB-Na (2 mg/ml) attenuated LPS-induced IL-1β release. However, application of the GHB-receptor antagonist NCS-382 caused a nearly complete cessation of IL-1β release in vitro (to 2,5% of control). GHB-ethanolamide (LK 544) did not influence the LPS-stimulated release of the cytokines studied. Conclusion: The results suggest a biphasic response of stimulated PBMC cytokine gene expression during CABG with an initial tolerance to LPS-stimulation shortly after termination of ECC. However, whether or not PBMC express functional GHB receptors remains unclear in light of contradictory effects of the different ligands. In spite of the ex vivo and in vitro results, application of GHB-Na in doses which are primarily based on its use as an anesthetic agent do not seem to modulate the release of the cytokines studied.
    Notes: Zusammenfassung Fragestellung: Die Untersuchung des Einflusses von Gamma-Hydroxy-Buttersäure (GHB) auf die spontane und durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierte Freisetzung der Zytokine Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF), Interleukin-1β (IL-1β), Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin-10 (IL-10) bei aortokoronaren Bypassoperationen (ACB) unter Anwendung der extrakorporalen Zirkulation (EKZ) sowie die Charakterisierung des pharmakologischen Effekts von GHB in 2 Präparationen (GHB-Na und GHB-Ethanolamid) auf die Lipopolysaccharid (LPS)-induzierte Zytokinfreisetzung in vitro. Methodik: In einer prospektiven, randomisierten Doppelblindstudie wurden insgesamt 12 Patienten untersucht, die sich einer elektiven ACB unterzogen. Je 6 Patienten erhielten intraoperativ entweder NaCl 0,9% (Kontrollgruppe) oder GHB-Na (25 mg/kg/h nach einem initialen Bolus von 25 mg/kg). Zu insgesamt 3 Meßzeitpunkten (A=präoperativ, B=20 min nach EKZ, C=24 h postoperativ) erfolgte die Blutentnahme zur Zytokindiagnostik. Die Plasmakonzentrationen (spontane Freisetzung) und die unter LPS-Stimulation beobachtete Freisetzung der verschiedenen Zytokine zu den einzelnen Meßzeitpunkten wurden in einem Vollblutansatz ex vivo gemessen und mit der m-RNA-Expression in peripheren mononukleären Zellen (PBMC) korreliert. Weiterhin erfolgte in einem in vitro-Ansatz die Analyse des pharmakologischen Einflusses von GHB selbst (GHB-Na und GHB-Ethanolamid) auf die LPS-induzierte Zytokinfreisetzung. Ergebnisse: Die Plasmakonzentrationen von IL-6 und IL-10 waren nach Ende der EKZ in beiden Gruppen (Kontrolle und GHB) im Vergleich zum präoperativen Ausgangswert signifikant erhöht, während TNF und IL-1β nur vereinzelt nachweisbar waren. Am Ende der EKZ war zu diesem Meßzeitpunkt die durch LPS stimulierbare Freisetzung aller untersuchten Zytokine ex vivo signifikant gegenüber dem präoperativen Ausgangswert vermindert. Trotz besser erhaltener Stimulierbarkeit der Zytokin-m-RNA war auch bei den mit GHB behandelten Patienten die Ausschüttung der Zytokine ex vivo signifikant gehemmt. Am ersten postoperativen Tag war die stimulierbare Zytokinantwort im statistischen Mittel wieder hergestellt, wobei deutliche interindividuelle Unterschiede auftraten. In vitro (pharmakologischer Dosierungen) bewirkte GHB-Na (2 mg/ml) eine signifikante, selektive Verminderung der Freisetzung von IL-1β, während GHB-Ethanolamid keinerlei Veränderungen der Zytokinantwort bewirkte. Zusätzlich hemmte der kompetitive GHB-Rezeptorantagonist NCS-382 die monozytäre IL-1β-Antwort fast vollständig auf 2,5% des Ausgangswerts ohne NCS. Schlußfolgerung: Die Ergebnisse der Freisetzung verschiedener pro- und antiinflammatorischer Zytokine bei ACB zeigen einen biphasichen Verlauf. Initial kommt es ex vivo zu einer relativen Suppression mit partieller Toleranz gegenüber LPS-Stimulation, die am ersten postoperativen Tag weitgehend überwunden ist. Ob die pharmakologischen Effekte von GHB-Na und NCS-382 auf die IL-1β-Freisetzung monozytärer Zellen über spezifische GHB-Rezeptoren vermittelt sind, muß aufgrund der diskrepanten Ergebnisse offen bleiben. GHB-Na bewirkt in klinisch üblichen Dosierungen im Vergleich zur Kontrollgruppe keine statistisch nachweisbare Modulation der Zytokinfreisetzung.
    Type of Medium: Electronic Resource
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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  • 3
    ISSN: 1432-1238
    Keywords: Key words Abdominal aortic aneurysm ; Cytokines ; Systemic inflammatory response syndrome ; Ischemia-reperfusion
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Notes: Abstract Objective: To characterize the impact of abdominal aortic aneurysm repair (AAAR) on spontaneous as well as lipopolysaccharide (LPS)-induced gene expression of pro- and anti-inflammatory cytokines. Design: Prospective, controlled in vivo / ex vivo study. Setting: University hospital. Patients and interventions: Whole blood from 14 consecutive patients undergoing AAAR withdrawn prior to surgery (T1), at the end of ischemia (T2), 90 min after declamping (T3) and on the first postoperative day (T4) was cultured in the absence or presence of LPS. Five patients undergoing elective inguinal hernia repair served as controls. Measurements and results: While tumor necrosis factor (TNF), Interleukin (IL)-1 and IL-10 plasma concentrations did not increase significantly, IL-6 was elevated at each time point, as compared with T1. Despite the spontaneous release of trace amounts of IL-6, the ability of cultured whole blood to mount a cytokine response in vitro to LPS was impaired for all cytokines studied at T2 (TNF –62 %, IL-1 –51 %, IL-6 –20 %, IL-10 –51 %). The stimulated IL-6 response was restored early after declamping (T3: + 56 %) and enhanced 1 day after operation (T4: + 144 %). In contrast, stimulated TNF and IL-1 responses remained depressed at T3 (TNF –48 %, IL-1 –64 %) and T4 (TNF –40 %, IL-1 –24 %). A biphasic pattern was observed for IL-10 with initial depression at T3 (-51 %) and restoration at T4 ( + 40 %). Among the different cytokines monitored, only impaired TNF responsiveness at early reperfusion (T3) correlated with the postoperative course, as reflected by APACHE II. Cytokine response to LPS was maintained or even increased during and after surgery in the whole blood from patients undergoing hernia repair. Conclusions: Despite consistent development of clinical signs of systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and spontaneous release of IL-6 abdominal aortic aneurysm repair produces a state of impaired pro-inflammatory cytokine response upon a subsequent in vitro Gram-negative stimulus. This early impairment of TNF responsiveness seems to correlate with an unfavorable postoperative course.
    Type of Medium: Electronic Resource
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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