ISSN:
1434-4475
Keywords:
Keywords. Diastereospecificity; HIV-Protease; Peptidomimetica; Statine.
Source:
Springer Online Journal Archives 1860-2000
Topics:
Chemistry and Pharmacology
Description / Table of Contents:
Zusammenfassung. 2-Aminobenzylsubstituierte 4-Amino-3-hydroxy-5-phenyl-pentansäure (AHPPA) bildet das zentrale strukturelle Element von hochaktiven HIV-Proteaseinhibitoren. Um Derivate mit reduzierter konformeller Flexibilität, zu erhalten, stabilisierten wir AHPPA durch Ringbildung wie folgt: AHPPA wird mit 1,1′-Carbonyldiimidazol zu sechsgliedrigen Harnstoffen zyklisiert. Umsatz von AHPPA mit Chloracetylchlorid ergibt 1,4-Diazepan-2-on, wohingegen BOC-geschütztes AHPPA in einem Zweistufenprozess zu 7(S)-Benzyl-6-chloro-4-(4-methoxybenzyl)-2-oxo-[1,4]-diazepane-5(S)-carbonsäureethylester führt, wahrscheinlich durch transanulare Einflüsse des Stickstoffs in Position 4 begünstigt. TBDMS-Schutzgruppenstrategie erlaubt die Zyklisierung von Aminobenzylsubstituiertem 4-Amino-3-hydroxy-5-phenylpentanal zu 7(R)-Benzyl-6(S)-hydroxy-5(R)-hydroxymethyl-4-(4-methoxybenzyl)-(1,4)-diazepan-2-on und 4(R)-Benzyl-5(S)-hydroxy-6(R)-hydroxymethyl-1-(4-methoxybenzyl)-tetrahydro-pyrimidino-2-on. 3(R)-(7(R)-Benzyl-6(S)-hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)-2-oxo-[1,4]-diazepan-5-yl)-acrylsäureethylester zeigte in dieser Serie mit einem Ki-Wert von etwa 600nM die beste Wirksamkeit gegen HIV-Protease.
Notes:
Summary. 2-Aminobenzyl substituted 4-amino-3-hydroxy-5-phenyl pentanoic acid (AHPPA) is the central structural element of highly active HIV-protease inhibitors. To obtain conformationally less flexible statine analogs, we stabilized AHPPA via ring formations, e.g. by reaction with 1,1′-carbonyl diimidazole to give six-membered ureas. Reaction of AHPPA with chloroacetyl chloride leads to 1,4-diazepan-2-ones, whereas BOC protected AHPPA is transformed in a two step sequence to 7(S)-benzyl-6-chloro-4-(4-methoxybenzyl)-2-oxo-[1,4]-diazepane-5(S)-carboxylic acid ethylester, likely assisted by transannular influence of N-4. TBDMS protection strategy allows the cyclization of 2-aminobenzyl substituted 4-amino-3-hydroxy-5-phenylpentanal to 7(R)-benzyl-6(S)-hydroxy-5(R)-hydromethyl-4-(4-methoxybenzyl)-(1,4)-diazepan-2-one and 4(R)-benzyl-5(S)-hydroxy-6(R)-hydroxymethyl-1-(4-methoxybenzyl)-tetrahydro-pyrimidino-2-one. In this way, backbone stabilized peptidomimetics containing statine-like structural elements are obtained. 3(R)-(7(R)-Benzyl-6(S)-hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)-2-oxo-[1,4]-diazepan-5-yl)-acrylic acid ethylester showed the highest activity against HIV-protease in this series with a Ki value of about 600 nM.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1007/PL00010189
Permalink
