Treosulfan shows cytotoxic effect on spheroids from primary cell cultures of kidney cell carcinomas independently of P-glycoprotein expression

Summary

Therapy of advanced renal cell carcinoma remains difficult. New therapeutic schemes besides cytokine treatment should be evaluated. The following study analyzes the in vitro toxicity of treosulfan on spheroids of 8 primary cultures of renal cell carcinoma cells. These data were compared to the toxicity of vinblastine. All investigations were performed in regard to the P-glycoprotein (Pgp) expression of the cells, which is one of the main causes of multidrug resistance. Four Pgp positive and four Pgp negative spheroids were incubated with the drugs in increasing doses. Toxicity was measured using the MTT toxicity assay as well as trypan blue exclusion. Significantly higher toxicity of treosulfan compared to vinblastine could be demonstrated. In addition, the effects of treosulfan were not related to Pgp expression. These results are encouraging and a phase II study analyzing the efficacy of treosulfan in patients with advanced renal cell carcinoma has been initiated in our institution.

Zusammenfassung

In der Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms werden vielfältige Wege beschritten. Innovative Therapieansätze neben der Zytokintherapie sind erforderlich, neue Therapien müssen bezüglich ihrer Wirksamkeit überprüft werden. In der vorliegenden Untersuchung wird die Toxizität von Treosulfan, einem bifunktionalen Alkylans, derjenigen von Vinblastin in vitro gegenübergestellt. Dies wurde in Abhängigkeit der P-Glycoproteinexpression – eine der Hauptursachen der Multi drug Resistance – durchgeführt. Hierbei wurden Sphäroide – dreidimensionale Tumorzellverbände – von 8 Nierenzellkarzinomkulturen mit ansteigenden Dosen der beiden Medikamente inkubiert. Die Toxizität wurde mittels MTT-Test und Trypan-Blaufärbung bestimmt. Es zeigte sich eine signifikant höhere Proliferationshemmung der Zellen durch Treosulfan im Vergleich zu Vinblastin. Die toxische Wirkung von Treosulfan ist darüber hinaus unabhängig von der P-Glycoproteinexpression der Zellen. Diese Ergebnisse sind unseres Erachtens ermutigend, so daß eine Phase-II-Studie zur Wirksamkeit von Treosulfan beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom initiiert wurde.