Pancreatico-duodenal allotransplantation: Experimental and clinical experience

Riassunto

È stato messo a punto in laboratorio un procedimento per l'allotrapianto pancreatico-duodenale nel cane pancreatectomizzato. I cani nei quali sono stati praticati questi trapianti sono sopravvissuti per molti mesi, se trattati con azatioprina e prednisone per prevenire il rigetto. Contrariamente a quanto abitualmente si ritiene, il pancreas non è particolarmente sensibile all'ischemia totale, dato che è stato possibile conservarein vitro fino a 24 ore un allotrapianto pancreatico-duodenale impiegando solamente l'ipotermia e l'iperbaria. Questi blocchi pancreatico-duodenali conservati sono stati poi allotrapiantati in cani pancreatectomizzati, ottenendo la sopravvivenza degli animali per lunghi periodi di tempo. Finora abbiamo effettuato allotrapianti pancreatico-duodenali in dieci pazienti con diabete giovanile ed insufficienza renale. Nove di questi pazienti hanno ricevuto contemporaneamente un allotrapianto renale prelevato dal medesimo cadavere. In tutti questi pazienti, tranne in uno, il pancreas ha funzionato immediatamente. Questa eccezione è rappresentata da un paziente che ricevette un allotrapianto pancreatico-duodenale da cadavere dopo aver subìto una ischemia irreversibile. Sebbene soltanto due pazienti siano attualmente in vita — uno da undici mesi —, in nessun caso abbiamo riscontrato segni di rigetto del pancreas. In sette casi su otto la morte era dovuta a complicazioni legate all'allotrapianto renale di cadavere, mentre in un paziente soltanto l'allotrapianto pancreatico-duodenale era la causa del decesso. Questo paziente morì, sette mesi dopo l'allotrapianto pancreatico-duodenale, per perforazione acuta del duodeno trapiantato. Risulta evidente da queste ricerche che l'antigenicità del pancreas è di gran lunga minore di quella del rene e, probabilmente, anche di altri organi. Il solo allotrapianto pancreatico-duodenale viene ora progettato per pazienti con diabete giovanile e nefropatia grave non in stadio terminale. Se la caratteristica vasculopatia del diabete mellito risulterà modificata per effetto dell'allotrapianto pancreatico, questo diverrà allora uno dei procedimenti di trapianto di più comune esecuzione.

Résumé

Il a été mis au point une méthode de laboratoire pour l'allogreffe pancréatico-duodénale chez le chien pancréatectomisé. Les animaux chez lesquels de telles greffes ont été pratiquées ont survecu plusieurs mois, si on les a traités avec azathioprine et prednisone afin de prévenir le rejet. Contrairement à ce que l'on pense généralement, le pancréas n'est pas particulièrement sensible à l'ischémie totale, étant donné qu'il y a été possible de conserverin vitro jusqu'à 24 heures d'allogreffes pancréatico-duodénales, en employant uniquement l'hypothermie et l'hyperbarie. Ces blocs pancréatico-duodénaux conservés ont été en suite allograffés chez des chiens pancréatectomisés, en obtenant la survie des animaux durant de longues périodes. Nous venons de pratiquer une allogreffe pancréatico-duodénale chez des malades avec diabète juvénile et insuffisance rénale. Parmi ces sujets, 9 ont reçu en même temps une allogreffe rénale prélevée du cadavre. Chez tous ces patients, sauf un, le pancréas a fonctionné immédiatement. Cette exception est représentée par un sujet qui a reçu une allogreffe pancréatico-duodénale prélevée du cadavre après avoir subi une ischémie irréversible. Bien que deux patients seulement soient actuellement en vie (maximum depuis onze mois), nous n'avons jamais observé de signes de rejet du pancréas. Dans 7 cas sur 8 la morte était due à complications en rapport avec l'allogreffe rénale de cadavre, tandis que chez un patient seulement l'allogreffe pancréatico-duodénale était la cause du décès. Ce malade est mort sept mois après l'intervention à cause d'une perforation aiguë du duodénum greffé. De ces recherches il résulte évident que l'antigénicité du pancréas est très inférieure à celle du rein et probablement à celle de bien d'autres organes. L'allogreffe pancréatico-duodénale isolée est actuellement projetée pour les diabétiques juvéniles avec néphropathie grave mais non terminale. Si la vasculopathie caractéristique du diabète sera modifiée par une allogreffe de pancréas, cela deviendra alors une procédure de transplantation d'exécution courante.

Resumen

Se ha preparado en el ámbito experimental de laboratorio un procedimiento de alotrasplante pancreático-duodenal en perros operados de pancreactomía. Los perros sometidos a trasplante, y tratados después con azatioprina y prednisón para prevenir el rechazo, sobrevivieron durante muchos meses. Al revés de lo que habitualmente se opina, el pancreas no es particularmente sensible a la isquemia total, puesto que ha sido posible conservarin vitro hasta 24 horas un alotrasplante pancreático-duodenal empleando solamente la hipotermia y hiperbaria. Esos bloques pancreático-duodenales conservados, han sido después alotrasplantados en perros operados de pancreactomía consiguiendo la supervivencia de los perros durante largos periodos de tiempo. Hemos efectuado también un alotrasplante pancreático-duodenal en diez pacientes con diabetes juvenil e insuficiencia renal. Nueve de esos pacientes recibieron simultaneamente un alotrasplante renal extraido del mismo cadáver. En todos estos pacientes, menos en uno, el pancreas ha funcionado inmediatamente. La mencionada excepción la constituye un paciente que recibió un alotrasplante pancreático-duodenal procedente de un cadáver, después de haber sufrido una isquemia irreversible. Aunque solamente dos de los mencionados pacientes sigan con vida, todo lo más a los once meses, en ningún caso hemos advertido indicios de rechazo del pancreas. En siete casos de cada ocho la muerte se debió a complicaciones relacionadas con el alotrasplante renal de cadáver y sólo en uno la causa de la muerte se debió al alotrasplante pancreático-duodenal por una perforación aguda del duodeno trasplantado. De estas investigaciones se deduce con evidencia que la antigenicidad del páncreas es mucho menor que la del riñón y probablemente menor también que la de otros órganos. En la actualidad se proyecta el solo alotrasplante pancreático-duodenal para diabéticos juveniles, con nefropatía grave pero no terminal. Si la vasculopatía característica de la diabetes mellitus será modificada por el alotrasplante pancréatico, este último se convertirá en uno de los procedimientos de trasplante de ejecución más común.

Zusammenfassung

Es wurde ein Verfahren ausgearbeitet zur Verwirklichung der Allotransplantation von Pankreas-Duodenum in pankreatektomierten Hunden. Die Empfängertiere überlebten viele Monate wenn die Abstossungsreaktion durch Azathioprin und Prednison verhütet wurde. Im Gegensatz zu der üblichen Ansicht ist die Bauchspeicheldrüse nicht sehr emfindlich gegen totalen Blutmangel, was daraus hervorgeht, dass es möglich war, ein Pankreas-Duodenum-Allotransplantat bis zu 24 Stundenin vitro aufzubewahren, wobei nur Hypothermie und Überdruck verwendet wurden. Die so aufbewahrten Pankreas-Zwölffingerdam-Präparate wurden dann in pankreatektomierte Hunde überpflanzt, welche lange Überlebenszeiten aufwiesen. Wir haben jetzt eine solche Transplantation bei zehn jugendlichen Diabetikern ausgeführt, die auch an Niereninsuffizienz litten. In neun von diesen Patienten wurde gleichzeitig eine Niere vom gleichen Leichnam überpflanzt. Mit einer Ausnahme funktionierte die transplantierte Bauchspeicheldrüse sofort. Die Ausnahme betrifft ein Pankreas-Duodenum-Transplantat welches von einem Patienten entnommen wurde, der eine irreversible Ischämie erlitten hatte. Obwohl zur Zeit nur zwei Patienten am Leben sind, maximal elf Monate nach der Operation, haben wir niemals eine Abstossungsreaktion des Pankreas beobachtet. In sieben von acht Fällen war der Tod durch Komplikationen verursacht, die mit der Transplantation der Leichenniere zusammenhingen, während das Pankreas-Duodenum-Transplantat nur in einem Falle die Todesursache war. Dieser Patient verstarb sieben Monate nach der Operation an einer akuten Perforation des überpflanzten Zwölffingerdarms. Aus diesen Untersuchungen geht hervor, dass die Antigenwirkung des Pankreas wesentlich geringer ist als die der Niere und wahrscheinlich auch anderer Organe. Es ist geplant, nur die Allotransplantation von Pankreas und Duodenum vorzunehmen bei jugendlichen Diabetikern, welche ein schweres, aber nicht terminales Nierenleiden aufweisen. Falls die typische Gefässerkrankung des Diabetes mellitus durch Pankreastransplantation beeinflusst werden sollte, so wird dieses Verfahren eine der am häufigsten ausgeführten Transplantationsoperationen werden.

Summary

A procedure has been developed in the laboratory for pancreatico-duodenal allotransplantation in the pancreatectomized dog. Dogs with such grafts have survived for many months when treated with azathioprine and prednisone to prevent rejection. Contrary to usual beliefs, the pancreas is not particularly sensitive to total ischemia since it has been possible to preserve a pancreatico-duodenal allograftin vitro with only hypothermia and hyperbaria up to 24 hours. Such preserved pancreatico-duodenal grafts have then been allotransplanted into pancreatectomized dogs with survival of the dogs for long periods. We have now done pancreatico-duodenal allotransplantation in ten patients with juvenile onset diabetes mellitus and renal failure. Nine of these patients have received a renal allograft taken from the same cadaver simultaneously. In all but one of these patients the pancreas has functioned immediately. This exception was in a patient who received a pancreatico-duodenal allograft taken from a cadaver which had suffered irreversible ischemia. While only two patients are currently living, the longest eleven months, in no case we have seen evidence of pancreatic rejection. In seven of the eight deaths problems concerned with the cadaver renal allograft were at fault and in only one patient was the pancreatico-duodenal allograft the cause of death. This patient died seven months after pancreatico-duodenal allografting from an acute perforation of the duodenal graft. It is clear from these studies that the pancreas is far less antigenic than the kidney and possibly of other organs as well. Pancreatico-duodenal allotransplantation alone is now planned for juvenile onset diabetics who have significant but not terminal renal nephropathy. If the characteristic vascular disease of diabetes mellitus can be altered by a pancreatic allograft, then this will become one of the most commonly performed transplant procedures.