Azlocillin — ein neues Penicillin gegen Pseudomonas aeruginosa und andere gramnegative Bakterien

Zusammenfassung

Azlocillin (BAY e 6905) ist in den pharmazeutischen Forschungslaboratorien der Bayer AG entwickelt worden. Es ist ein parenteral anwendbares, gut verträgliches, halbsynthetisches Penicillin aus der neuartigen Gruppe der ringförmigen Acylureidopenicilline. Chemisch und von der antibakteriellen Wirkung her stellt es eine wesentliche Weiterentwicklung des Ampicillin dar. Auch bei länger dauernder Verabreichung ist die Verträglichkeit gut. Bei Ratten führten die dreiwöchigen intravenösen sowie die sechsmonatigen intraperitonealen Applikationen bis zu 800 mg/kg/Tag und bei Hunden die dreizehnwöchigen intravenösen Verabreichungen bis zu 800 mg/kg/Tag nicht zu systemischen Organveränderungen. Die lokale Verträglichkeit an den Injektionsstellen war in diesen Versuchen sehr gut. Umfangreiche Untersuchungen zur Verträglichkeit an gesunden erwachsenen Probanden und Patienten bestätigten die tiertoxikologischen Daten. Bis zu 20%ige Lösungen hatten eine geringere hämolytische Wirkung als physiologische Kochsalzlösung. Im antibakteriellen Wirkungsspektrum liegen gramnegative und grampositive Bakteriengattungen. Besonders auffällig ist die hervorragende Wirkung gegen Pseudomonas aeruginosa-Stämme, von denen bei niedrigen Konzentrationen um 15µg/ml etwa 75% gehemmt werden; es ist damit in vitro 5–8-fach wirksamer als Carbenicillin. Durch diese niedrigen Hemmwerte kommen auch gegen Carbenicillin resistente Pseudomonas-Bakterien in den Therapiebereich. Gegen Escherichia coli, Klebsiella, Proteus (indolpositiv und indolnegativ), Serratia, Haemophilus influenzae und Bacteroides fragilis werden ebenfalls niedrige in vitro-Hemmwerte gemessen. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) zur Hemmung von 65–75% der Stämme liegen für E. coli bei 10–20µg/ml, für Klebsiella bei 50–100 µg/ml. Viel empfindlicher sind Proteus mirabilis und Proteus vulgaris, bei denen schon 8 bzw. 32µg/ml über 90% der Stämme hemmen. Die Gattung Serratia ist, stark abhängig von derβ-Lactamasebildung, deutlich weniger empfindlich als die oben erwähnten Gattungen. Auch Enterobacter-Stämme sind, im Vergleich zu P. aeruginosa, E. coli oder Proteus, wenig empfindlich, etwa wie gegen Carbenicillin. Bei den grampositiven Bakterien werden u. a. Staphylokokken, Streptokokken und Pneumokokken abgetötet. Die Ampicillin-ähnliche Aktivität gegen Enterokokken ist hervorzuheben. Im Vergleich zu Carbenicillin ist Azlocillin deutlich wirksamer gegen Pseudomonas, Klebsiella, Haemophilus und Enterokokken. Obwohl Azlocillin vonβ-Lactamasen abgebaut wird, kann es dennoch stabiler als z. B. Ampicillin sein. Azlocillin ist wie die bekannten Penicilline bakterizid, wirkt jedoch nicht so stark lysierend wie Ampicillin. Pseudomonas-Bakterien bilden in vitro unter Azlocillin-Einwirkung Filamente, die aber in aktivem Humanserum nicht gefunden wurden. In Infektionsversuchen mit Mäusen ist Azlocillin z. B. gegen Pseudomonas, Klebsiella, E. coli, P. vulgaris und Staphylokokken wirksam. Nach oraler Gabe wird Azlocillin kaum resorbiert; nach parenteraler Applikation werden bei der Maus und auch beim Menschen etwa 60% der Substanz unverändert über die Niere ausgeschieden. Die Serumkinetik ist bei Maus und Mensch (Halbwertzeit nach intravenöser Gabe etwa 60 Min.) der des Carbenicillin ähnlich. In der Galle von Versuchstieren wird Azlocillin in hohen Konzentrationen gefunden. Gegen gramnegative oder grampositive Bakterien aktive Metaboliten sind nicht nachgewiesen worden.

Summary

Azlocillin (BAY e 6905) was developed in the pharmaceutical research laboratories of Bayer AG. Azlocillin is a well tolerated, semi-synthetic penicillin from a new group of acylureidopenicillins. It is intended for parenteral use. Chemically, and from the antibacterial effect it represents a significant further development of the classic penicillin. During longterm treatment it was well tolerated. A 3-week intravenous study as well as a 6-month intraperitoneal study on rats using doses up to 800/mg/day and a 13-week intravenous study on dogs using up to 800 mg/kg/day did not cause organic changes. Local tolerance at the site of injection during those studies was very good. Extensive tolerance studies on healthy adult volunteers and patients confirmed those animal toxicological data. Solutions up to 20% had a weaker haemolytic effect than physiological saline solution. Gramnegative and gram-positive bacteria are within the antibacterial spectrum. Particularly noticeable ist the outstanding effect of azlocillin on Pseudomonas aeruginosa strains. A 75% inhibition occurs at concentrations of about 15µg/ml. Thus, in vitro, azlocillin is 4–8 times more effective than carbenicillin. Because of this low inhibitory value Pseudomonas bacteria, resistant to carbenicillin, can also be included in the therapeutic range. Low in-vitro inhibitory values were also determined against Escherichia coli, Klebsiella, Proteus (indole positive and indole negative), Serratia, Haemophilus influenzae and Bacteroides fragilis. The minimal inhibitory concentration (MIC) to inhibit 65–75% of the strains is for E. coli 10–20µg/ml and for Klebsiella 50–100µg/ml Proteus mirabilis and Proteus vulgaris are much more sensitive. More than 90% of these strains are inhibited by 8 or 32µg/ml respectively. The sensitivity of Serratia which is markedly dependent on theβ-lactamase formation is lower than that of the above mentioned species. Enterobacteria species are noticeably less sensitive than P. aeruginosa, E. coli or Proteus. The sensitivity is approximately the same as for carbenicillin. Of the gram-positive bacteria, staphylococci, streptococci and pneumococci are killed. The ampicillin-like effect on enterococci should be emphasised. Compared with carbenicillin azlocillin is markedley more effective against Pseudomonas, Klebsiella, Haemophilus and enterococci. Although azlocillin is broken-down byβ-lactamases it is, in some cases, more stable than ampicillin. Like other penicillins azlocillin is bactericidal; however its lysating capacity is lower than that of ampicillin. In vitro, Pseudomonas bacteria form filaments under the influence of azlocillin. These filaments are not found in active human serum. In studies on infections in mice azlocillin was effective against e. g. Pseudomonas, Klebsiella, E. coli, Proteus vulgaris and staphylococci. Practically no azlocillin is absorbed after oral administration. After parenteral administration, mice and humans eliminate approx. 60% of the unchanged substance via the kidneys. The serum kinetics for mice and humans (half life after intravenous administration approximately 60 minutes) is the same as that of carbenicillin. High concentrations of azlocillin are found in the bile of animals. No metabolites were determined which were active against gram-negative or gram-positive bacteria.