Glomerulopathie beim Denys-Drash-Syndrom Kasuistik einer Modellkrankheit

Zusammenfassung

Knapp 10% aller Nephroblastome (Wilms-Tumor) treten im Rahmen von Fehlbildungssyndromen auf. Das Denys-Drash-Syndrom (DDS) beinhaltet einen Pseudohermaphroditismus, eine Glomerulopathie und frühe, häufig beidseitige Wilms-Tumoren. Ein 4 Monate altes Mädchen wird wegen eines Wilms-Tumors nephrektomiert. Zwei Monate später wird ein nephrotisches Syndrom festgestellt. Eine Nierenbiopsie zeigt eine Glomerulopathie mit charakteristischer Morphologie: in den inneren Schichten der Nierenrinde ist die mesangialen Matrix vermehrt; in den mittleren Schichten finden sich stark sklerosierte Glomeruli, und die subkapsuläre Nierenrinde zeigt sehr kleine Glomeruli und undifferenzierte Tubuli. 15 Monate später ist das Kind dialysepflichtig. Wegen des Risikos einer Tumorentstehung in der verbliebenen Niere wird auch kontralateral nephrektomiert. Die molekularbiologische Analyse ergibt eine Punktmutation im Exon 9 des WT1-Gens (394 ARG→TRP), welche im Tumor homozygot ist und im Nierengewebe heterozygot. Das DDS entsteht durch eine in den Keimzellen auftretende Neumutation im WT1-Gen auf Chromosom 11p13. Das WT1-Gen wird in Genitalien und Nieren während der Embronalperiode stark exprimiert. Der heterozygote Zustand mit dem funktionellen Verlust nur eines Allels bedingt das Fehlbildungssyndrom. Mit dem Auftreten von Wilms Tumoren im homozygoten Zustand offenbart sich die Funktion des WT1-Gens als eines Tumorsuppressor-Gens.

Summary

About 10% of all nephroblastomas (Wilms’ tumor) present as part of malformation syndromes. The Denys-Drash syndrome (DDS) comprises pseudohermaphroditism, glomerulopathy and, early, often bilateral Wilms’ tumors. A nephrectomy was performed in a 4-month-old girl because of a Wilms’ tumor. Two months later, low serum albumin levels and proteinuria had developed. A biopsy from the remaining kidney showed a glomerulopathy which could also be seen in the nephrectomy specimen. The morphology was highly characteristic: the innermost layer of the kidney cortex exhibited augmentation of the mesangial matrix only; the intermediate layer showed severe sclerosis of glomeruli with deposition of fibrillary material; and the subcapsular layer revealed very small glomeruli and atrophic tubuli. Fifteen months later, peritoneal dialysis was necessary and due to the high risk of tumor development in the remaining kidney, a nephrectomy was performed. Molecular analysis revealed a point mutation within exon 9 of the WT1 gene (394 ARG→TRP), which was homozygous in the tumor and heterozygous within renal parenchyma. The DDS is caused by a mutation in the WT1 gene on chromosome 11p13 which occurs during oogenesis or spermiogenesis. The WT1 gene is highly expressed during the development of the genitalia and the kidney; damage in one allele only causes the malformation syndrome. Loss of the second allele of the WT1 gene constitutes the second step of tumorigenesis. The appearance of Wilms’ tumors derived from cells homozygous for the mutation reveals the function of the WT1 gene as a tumor suppressor gene.