Influence of disulfiram on the organotropy of the carcinogenic effect of dimethylnitrosamine and diethylnitrosamine in rats

Summary

In former studies in rats and mice it was shown that the acute toxicity of dimethylnitrosamine (DMNA) and diethylnitrosamine (DENA) is reduced by additional treatment with tetraethylthiuramdisulfide [(Disulfiram, Antabus^® (DSF)]. In long-term experiments in 40 rats given 500 mg/kg DSF/ week the substance did not show carcinogenic effects, however, influenced the action of the nitrosamines. DENA, which was administered to 38 rats in a dosage of 20 mg/kg/week, induced liver tumors in 90% of the animals; in 29% besides some precancerous stages predominantly malignant carcinomas of the oesophagus were seen. DMNA when given to 31 rats in a dosage of 4 mg/kg/ week induced liver tumors in 55% of the animals. 26 rats were treated with a combination of 500 mg/kg DSF/week and 20 mg/kg DENA/week. In only 31% of the animals of this group liver tumors were found, however, 81% of them besides some precancerous stages showed predominantly carcinomas of the oesophagus. The combination of 500 mg/kg DSF/week and 4 mg/kg DMNA/week induced only 1 liver tumor (=3%) out of a group of 29 animals, whereas 59% of them showed squamous cell carcinomas of the paranasal sinus that were not seen when DMNA was given alone.

Zusammenfassung

Frühere Versuche an Ratten und Mäusen hatten gezeigt, daß die akute Toxicität von Dimethylnitrosamin (DMNA) und Diäthylnitrosamin (DÄNA) durch Behandlung der Tiere mit Tetraäthylthiuramdisulfid [Disulfiram, Antabus (DSF)] vermindert wird. Im chronischen Versuch an 40 Ratten wirkte DSF in einer Dosierung vom 500 mg/kg/Woche nicht carcinogen, seine Gabe beeinflußte aber die Wirkung der untersuchten Nitrosamine. DÄNA, an 38 Tieren in einer Dosierung von 20 mg/kg/Woche verabreicht, induzierte bei 90% der behandelten Ratten maligne Tumoren der Leber, in 29% wurden neben einigen prämalignen Formen überwiegend Carcinome des Oesophagus beobachtet. DMNA erhielten 31 Ratten in einer wöchentlichen Dosierung von 4 mg/kg/Woche. In dieser Gruppe zeigten sich bei 55% der Versuchstiere Tumoren in der Leber. 26 Ratten wurden mit einer Kombination von 500 mg/kg/Woche DSF und 20 mg/kg/Woche DÄNA behandelt. Nur bei 31% der Tiere dieser Gruppe ließen sich Tumoren im Bereich der Leber nachweisen, aber 81% von ihnen entwickelten neben einigen prämalignen Formen überwiegend Oesophaguscarcinome. Bei der kombinierten Applikation von 500 mg/kg DSF/Woche und 4 mg/kg DMNA/Woche fanden sich bei einer Tierzahl von 29 lediglich ein Tumor in der Leber (=3%), aber in 59% Plattenepithelcarcinome der Nasennebenhöhle; diese wurden bei alleiniger Gabe von DMNA nicht beobachtet.