Über den nachweis und die bedeutung von α-methylnoradrenalin im harn von hypertonikern bei verabreichung von α-methyldopa

Summary

In 13 hypertensive patients the urinary excretion of α-methyldopa, α-methyldopamine und catechol amines was analyzed either during continuous administration or after a single dose of α-methyldopa. The compounds contained in the urine samples were separated by ion exchange and paper chromatography and determined fluorimetrically and biologically. — All patients excreted both free and conjugated α-methyldopa, α-methyldopamine, and small amounts of α-methylnoradrenaline. Compared with the pre- and postdrug period, in nearly all patients the noradrenaline excretion was decreased while α-methyldopa was administered. The experimental data obtained exclude the possibility that the noradrenaline excretion was diminished by the simultaneous excretion of α-methylnoradrenaline or of excessive amounts of α-methyldopa and α-methyldopamine. The combined quantities of noradrenaline, adrenaline and α-methylnoradrenaline excreted daily during administration of α-methyldopa did not differ significantly from the amount of noradrenaline and adrenaline excreted daily before drug treatment was started and after it was discontinued. —Evidence was obtained that α-methylnoradrenaline isolated from urine of patients given α-methyldopa behaved chemically and biologically in a way similar to (−)-corbadrine (erythro-configuration) but differed markedly from the diastereomer of corbadrine (threo-configuration). Hence, biosynthesis of α-methylnoradrenaline leads to the levorotatory erythro-isomer. — In animal experiments carried out previously α-methyladrenaline was found as another metabolite of α-methyldopa which decreased blood pressure by activation of adrenergic β-receptors. The patients given α-methyldopa did not excrete α-methyladrenaline. The method employed was sensitive enough to detect amounts of α-methyladrenaline less than 3 per cent of the α-methylnoradrenaline present. Furthermore, involvement of a β-adrenergic component in the response of the blood pressure to α-methyldopa in hypertensive patients was made unlikely by the observation that propranolol did not antagonize but rather enhanced the hypotensive effect of α-methyldopa. — There was a significant correlation between the fall of systolic blood pressure and both the decrease in urinary excretion of noradrenaline and the increase in the percentage of α-methylnoradrenaline of the total catecholamine output. Likewise, the time course of the depressor response to a single dose of α-methyldopa closely corresponded to the decrease in noradrenaline and the increase in α-methylnoradrenaline excretion. Conversely, the return of the blood pressure to the initial level was reflected by an increase in noradrenaline and a decrease in α-methylnoradrenaline excretion. — In animal experiments it was previously found that administration of α-methyldopa caused a partial displacement of noradrenaline by α-methylnoradrenaline which subsequently was released by sympathetic nerve stimulation. The present findings demonstrate that α-methylnoradrenaline is formed in man as well. It is concluded that α-methyldopa lowers the blood pressure of hypertensive patients by the release of α-methylnoradrenaline as a “false” neurotransmitter and the concomitant decrease in noradrenaline liberation from sympathetic nerve fibres.

Zusammenfassung

An 13 Hypertonikern wurde die Harnausscheidung von α-Methyldopa, α-Methyldopamin und Katecholammen während einer Dauerbehandlung oder nach einer Einzeldosis von α-Methyldopa untersucht. Die im Harn enthaltenen Substanzen werden durch Ionenaustausch- und Papierchromatographie voneinander getrennt und fluorometrisch oder biologisch bestimmt. — Von alien Patienten wurde außer freiem und konjugiertem α-Methyldopa und α-Methyldopamin auch α-Methylnoradrenalin ausgeschieden. Gleichzeitig nahm die Ausscheidung von Noradrenalin gegenüber der Vor-und Nachperiode bei fast allen Patienten ab. Es kann ausgeschlossen werden, daß die bei der Behandlung durch die Nieren ausgeschiedenen Mengen von α-Methyldopa, α-Methyldopamin oder α-Methylnoradrenalin die renale Ausscheidung von Noradrenalin herabsetzten. Die während der Behandlung ausgeschiedene Menge von Noradrenalin, Adrenalin und α-Methylnoradrenalin zusammengenommen unterschied sich nicht von der Katecholamin-Ausscheidung vor und nach der Behandlung. — Das biosynthetisch vom Menschen gebildete α-Methylnoradrenalin verhielt sich nach dem Ergebnis chemischer und pharmakologischer Tests wie Corbadrin, welches die Erythro-Konfiguration aufweist; α-Methylnoradrenalin ließ sich eindeutig von dem Diastereomeren von Corbadrin differenzieren, welches die Threo-Konfiguration besitzt. Im Harn der Patienten konnte α-Methyladrenalin nicht nachgewiesen werden. Gegen eine Beteiligung von α-Methyladrenalin, welches nach Tierversuchen durch Erregung von adrenergen β-Receptoren blutdrucksenkend wirkt, an der hypotensiven Wirkung von α-Methyldopa spricht ferner, daß die Blutdruckabnahme nach α-Methyldopa durch Propranolol nicht aufgehoben, sondern eher sogar verstärkt wurde. — Die systolische Blutdrucksenkung war sowohl der Abnahme der renalen Ausscheidung von Noradrenalin als auch dem Prozentsatz von α-Methylnoradrenalin an der gesamten Katecholamin-Ausscheidung significant korreliert; auch im Zeitverlauf ergab sich bei drei Patienten nach einer Einzeldosis von α-Methyldopa eine Korrelation zwischen hypotensivem Effekt einerseits und Abnahme der Noradrenalin- bzw. Zunahme der α-Methylnoradrenalin-Ausscheidung andererseits. — Die Ergebnisse machen es wahrscheinlich, daß der früher in Tierversuchen nach Verabreichung von α-Methyldopa nachgewiesene teilweise Ersatz des sympathischen Überträgerstoffs Noradrenalin durch α-Methylnoradrenalin auch unter therapeutischer Dosierung am Menschen stattfindet. Die Korrelationen von hypotensiven Effekten und Veränderungen im Aminstoffwechsel lassen den SchluB zu, daß α-Methyldopa den Blutdruek von Hypertonikern durch Freisetzung von α-Methylnoradrenalin als „falscher” Überträgersubstanz und entsprechende Verminderung der Noradrenalin-Freisetzung aus sympathischen Nervenfasern herabsetzt.