Die Beziehung zwischen Pharmakokinetik und hämodynamischer Toleranz gegenüber isosorbid-5-Mononitrat

Zusammenfassung

Gesunde männliche Probanden erhielten Isosorbid-5-Mononitrat in einer Darreichungsform mit verzögerter Freisetzung (IS-5-MN; 60 mg pro Tablette) nach drei unterschiedlichen Dosierungsschemata. Dosierungsschema I bestand aus einer Einzeldosis von täglich 60 mg über eine Dauer von 5 Tagen. Dosierungsschema II begann mit einer Dosis von 60 mg, gefolgt von einer Dosis zu 30 mg 12 Std später und danach alle 8 Std. Die letzte Dosis, gegeben am fünften Tage, betrug wiederum 60 mg. Bei Dosierungsschema III folgte auf zunächst 60 mg jeweils 6 Std später eine Gabe von 30 mg. Diese Dosis wurde über eine Dauer von 5 Tagen täglich gegeben. Die peripheren arteriellen und venösen Wirkungen von IS-5-MN wurden während des ersten und des letzten Dosierungsintervalls anhand von Änderungen der Fingerpulskurve, des systolischen Blutdrucks im Stehen, der Herzfrequenz und der venösen Kapazität bestimmt. Die Plasmakonzentrationen von IS-5-MN wurden nach Verabreichung der ersten und der letzten Dosis mehrfach gemessen. Bei der nach Dosierungsschema I durchgeführten Behandlung blieben alle hämodynamischen Effekte, die durch die erste Dosis hervorgerufen worden waren, während der gesamten Studiendauer erhalten. Die maximale Plasmakonzentration betrug 400 ng/ml. Die minimalen Plasmaspiegel lagen unterhalb 100 ng/ml. Bei Dosierungsschema II war die hämodynamische Wirksamkeit von IS-5-MN oder sublingual gegebenem Glyzeroltrinitrat am fünften Behandlungstage vollständig aufgehoben. Die minimalen Plasmakonzentrationen betrugen während der gesamten Studienperiode ungefähr 300 ng/ml. Bei Dosierungsschema III wurden am ersten Tage deutliche hämodynamische Effekte gemessen. Jedoch wurde am fünften Tage eine signifikante Abschwächung dieser Effekte festgestellt, wobei die minimalen Plasmakonzentrationen zwischen 100 und 230 ng/ml lagen. Das Ausmaß der am fünften Tage verbliebenen hämodynamischen Wirkung (gemessen als Fläche unter der Fingerpulskurve) zeigte eine negative Korrelation mit der gemessenen minimalen Plasmakonzentration. Die Aufrechterhaltung von Plasmakonzentrationen von IS-5-MN von mindestens 300 ng/ml führt somit zu einer schnellen Entwicklung einer hämodynamischen Nitrat-Toleranz. Demgegenüber wurde keine Toleranz gesehen, wenn die minimalen Plasmakonzentrationen unter 100 ng/ml absinken konnten. Lagen die minimalen Plasmakonzentrationen zwischen 100 und 230 ng/ml, wurde eine signifikante Verminderung der hämodynamischen Effekte festgestellt. In diesem Konzentrationsbereich stieg das Ausmaß der Wirkungsabschwächung mit ansteigender minimaler Plasmakonzentration von IS-5-MN an.