Leberveränderungen bei heterozygotem α1-Antitrypsin-Mangel PiZ

Zusammenfassung

Bisher ist umstritten, ob heterozygote Patienten mit α1-Antitrypsin (AAT)-Mangel Typ PiZ ein erhöhtes Risiko für Lebererkrankungen aufweisen. An Leberproben von 1030 Autopsien (Autopsie-Serie), 1847 Biopsien (Biopsie-Serie) und 317 primären Leberkarzinomen (Tumor-Serie) sollte der Einfluss des heterozygoten PiZ-Status auf die Leber untersucht werden. Die PiZ-Bestimmung erfolgte immunhistochemisch, teilweise ergänzt durch SSCP-Analyse und DNA-Sequenzierung von DNA-Extrakten aus paraffineingebettetem Material.

Die PiZ-Häufigkeit der Biopsie-Serie (3,4%) und der Tumor-Serie (5,99%) war signifikant höher als die der Autopsie-Serie (1,8%). PiZ-Ablagerungen waren bei manchen heterozygoten Merkmalsträgern ebenso umfangreich wie bei homozygoten. Ihr Ausmaß korrelierte positiv mit Entzündungsaktivität und Fibrosegrad der Leber sowie mit dem Patientenalter. Patienten mit konkurrierenden Lebererkrankungen wie Hepatitis oder Alkoholschädigung wiesen eine signifikant stärkere Entzündung, Fibrose und mehr PiZ-Ablagerungen auf als diejenigen ohne zusätzliche Lebererkrankungen. Cholangiokarzinome und kombinierte Hepatocholangiokarzinome traten signifikant häufiger bei Patienten mit PiZ-Mutation als bei genetisch Gesunden (p=0,004) auf. Nur 3 der 19 PiZ-assoziierten Leberkarzinome waren in einer Leberzirrhose entstanden.

Patienten mit heterozygotem AAT-Mangel Typ PiZ tragen nach den hier vorgestellten Ergebnissen ein erhöhtes Risiko für chronische Lebererkrankungen einschließlich primärer Leberkarzinome. Wenn überhaupt, manifestiert sich dieser genetische Defekt erst in mittlerem oder höherem Lebensalter. Er kann in seltenen Fällen selbst ohne konkurrierende Lebererkrankung zur Zirrhose führen. PiZ-assoziierte Leberkarzinome sind häufig cholangiozellulär differenziert und entstehen mehrheitlich ohne Leberzirrhose. Hepatische PiZ-Ablagerungen lassen sich immunhistochemisch zuverlässig identifizieren.

Abstract

Whether heterozygotes with alpha-1-antitrypsin (AAT) deficiency type PiZ bear an increased risk for chronic liver disease is controversial. On the basis of liver tissue from 1,030 autopsies (autopsy series), 1,847 biopsies (biopsy series) and 317 primary liver carcinomas (tumor series), we analysed the effect of heterozygous state PiZ for the development of liver diseases. The PiZ status was screened immunohistochemically and verified in selected cases by SSCP analysis and by sequencing DNA extracted from paraffin embedded tissue.

The PiZ frequency in the biopsy series (3.4%) and tumor series (5.99%) was significantly higher than in the autopsy series (1.8%). Hepatic PiZ deposits in heterozygotes sometimes were as extensive as in homozygotes. The amount of PiZ deposits correlated positively with the inflammatory activity and stage of fibrosis, as well as with the age of patients. Patients with concurrent liver disease such as hepatitis and alcoholic liver disease showed significantly higher scores of inflammatory activity, stage of fibrosis and amount of PiZ deposits than those without additional liver disease. Cholangiocarcinomas and combined hepato-cholangiocarcinomas were seen significantly more frequently in patients with PiZ-associated liver carcinoma than in genetic healthy individuals (p=0.004). Three out of 19 PiZ-associated liver carcinomas had developed in cirrhotic liver tissue.

Heterozygotes of type PiZ have an enhanced risk for chronic liver disease including primary liver carcinoma. PiZ-associated liver diseases will become clinically manifest in middle or old aged adults. Rarely this genetic defect causes liver cirrhosis even without concurrent liver disease. PiZ-associated liver carcinomas are frequently characterized by cholangiocellular differentiation and may develop often in non-cirrhotic liver tissue. Immunohistochemistry is a specific method to detect hepatic PiZ deposits.