Mechanisms and clinical relevance of nongenomic glucocorticoid actions

Zusammenfassung

Glukokortikoide gehören zu den wirksamsten Modulatoren von Entzündungsprozessen und Immunfunktionen. Die therapeutische Dosis ist sehr variabel. Sie hängt von der zu behandelnden Krankheitssituation ab und bewegt sich zwischen sehr niedrig und extem hoch. Ursache für diese verschiedenen Dosisregime ist die Existenz verschiedener therapeutisch relevanter Wirkungen: genomisch, spezifisch nichtgenomisch und unspezifisch nichtgenomisch. Genomische Wirkungen werden durch zytosolische Rezeptoren vermittelt, die die Expression spezifischer Gene modifizieren. Spezifische nichtgenomische Wirkungen werden durch steroid-selektive Membranrezeptoren vermittelt. Unspezifische nichtgenomische Wirkungen resultieren aus einer direkten Wechselwirkung des Glukokortikoids mit biologischen Membranen. So wurde für Methylprednisolon und andere Glukokortikoide eine Hemmung des Kationentransportes über die Membran gezeigt, während die Proteinsynthese nahezu unbeeinflusst bleibt. Durch diese Effekte können Glukokortikoide mit Prozessen wie dem Anstieg der intrazellulären Ca²⁺-Konzentration interferieren und so zu einer Abschwächung einer akuten Immunantwort führen. Es wird vermutet, dass diese Wirkungen den zusätzlichen therapeutischen Nutzen hoher Glukokortikoiddosen vermitteln.

Summary

Glucocorticoids have profound anti-inflammatory and immunosuppressive actions when used therapeutically. The therapeutic dose is quite variable and depends on the disease, but ranges from very low to extremely high. The rationale for the use of vavious dosage regimens for specific clinical indications is the existence of three distinct, therapeutically relevant effects: genomic, specific nongenomic and unspecific nongenomic. Genomic effects are mediated by cytosolic receptors that alter expression of specific genes. Specific nongenomic effects occur within a few minutes and are mediated by steroid-selective membrane receptors. Unspecific nongenomic effects occur within seconds, but only at high glucocorticoid dosages, and seem to result from direct interactions with biological membranes. For unspecific nongenomic effects, methylprednisolone and other glucocorticoids have been shown to inhibit cation cycling across the plasma membrane, but to have little effect on protein synthesis. Thus, glucocorticoids could diminish or prevent the acute immune response by interfering with processes such as the rise in intracellular Ca²⁺ concentration. It is proposed that the additional therapeutic benefit of higher doses is obtained via these nongenomic effects.