Graduelle Reduktion versus direktes Absetzen von intravenösem Heparin bei instabilem koronaren Syndrom – Wirkung auf die Thrombinaktivierung

Summary

Background: The use of intravenous heparin is essential for the treatment of unstable angina and acute myocardial infarction. A significant rebound of thrombin generation within 6 to 10 hours after termination of heparin infusion has been reported. This time window is clinically critical as the incidence of recurrent ischemia peaks in this period. It has therefore been recommended to gradually taper heparin infusion continously rather than to discontinue it abruptly. However, it is not known which dosing procedure is useful and whether it definitly reduces thrombin rebound.

Method: Fourty two consecutive patients having suffered myocardial ischemia were included in this study after termination of heparin was indicated and prospectively allocated in a 1 : 2 relation to two treatment arms. 14 patients had abrupt termination of heparin infusion (group 1). 28 patients had a reduction of the hourly infused dose by one half 12 hours before final termination. Six hours later the dose was halved again. 12 hours after the beginning of progressive reduction, heparin was finally stopped (group 2). In all patients at 0, 4, 8, and 12 hours after termination of the infusion, the following parameters were determined: activated PTT, heparin, prothrombinfragment 1+2 (PF1+2), thrombin/ antithrombin complex (TAT) and plasmin/antiplasmin complex (PAP).

Results: The two groups were comparable in regard to relevant clinical data. Compared to baseline PF1+2 increased at eight hours after termination of heparin significantly group 1 (1.2±0.8 nmol/versus 2.3±2.6 nmol/l; p<0.05), whereas this increase was not significant in group 2 (1.5±1.0 versus 1.6±0.9; p = n. s.). Values measured for TAT showed a similar trend but failed to reach a level of statistical significance.

Conclusion: Thrombin rebound can be significantly reduced by progressive reduction of the hourly infused dose compared to the standard procedure. Whether this results in a reduced rate of recurrent ischemia should be investigated in larger trials.

Zusammenfassung

Hintergrund: In der Behandlung der instabilen Angina pectoris und des akuten Myokardinfarkts spielt intravenös verabreichtes Heparin eine bedeutende Rolle. Beim Absetzen nach Stabilisierung des Patienten ist ein überschießender Anstieg des Thrombinspiegels sechs bis zehn Stunden nach Beendigung der Infusion („Rebound“) beobachtet worden. In diesem Zeitintervall ereignen sich auch die meisten Re-Ischämien. Von den kardiologischen Fachgesellschaften wird daher empfohlen, die Heparindosis langsam „auszuschleichen“. Welches Schema hier geeignet ist, und ob es wirklich zu einer Reduktion der überschießenden Thrombinaktivität führt, ist bisher nicht untersucht.

Methode: Zweiundvierzig konsekutive Patienten mit kardialer Ischämie wurden nach initialer Stabilisierung prospektiv in diese Studie eingeschlossen und im Verhältnis 1 : 2 in zwei verschiedene Therapiearme eingeteilt. Bei 14 Patienten wurde das intravenös verabreichte Heparin abrupt abgesetzt (Gruppe 1). Bei 28 Patienten wurde die laufende Dosis 12 Stunden vor dem Absetzen um die halbe Dosis reduziert. Weitere sechs Stunden später erfolgte eine weitere Dosisreduktion um die Hälfte. Zwölf Stunden nach Beginn der Dosisreduktion wurde die Heparininfusion endgültig beendet (Grup-pe 2). Bei allen Patienten wurden zum Zeitpunkt „0“, „4 h“, „8 h“ und „12 h“ folgende Parameter bestimmt: aPTT, Heparin, Prothrombinfragment 1+2 (PF1+2), Thrombin/Antithrombin-Komplex (TAT), beides Marker der Thrombingenese in vivo, und Plasmin/Antiplasmin-Komplex (PAP).

Resultate: Bezüglich der relevanten Basisdaten waren beide Patientengruppen vergleichbar. Im Vergleich zum Ausgangswert stiegen die Meßwerte für das Prothrombinfragment 1+2 zwischen dem Zeitpunkt „0“ und „8 h“ nach Absetzen in der Gruppe 1 (1,2±0,8 nmol/l versus 2,3±2,6 nmol/l; p<0,05) signifikant an, während der Anstieg des PF1+2 in Gruppe 2 zwar ebenfalls zu beobachten, aber nicht signifikant war (1,5±1,0 versus 1,6±0,9; p = n. s.).

Schlußfolgerung: Durch die graduelle Reduktion der intravenösen Heparingabe vor dem endgültigen Absetzen nach dem hier untersuchten Schema kann der konsekutive, überschießende Anstieg der Thrombingenese wesentlich reduziert werden. Ob sich die Zahl der Re-Ischämien reduzieren läßt, kann nur in wesentlich größeren Studien gezeigt werden.