ISSN:
1432-0428
Keywords:
Biguanides
;
glibenclamide
;
insulin secretion
;
insulin biosynthesis
;
isolated pancreatic islets
;
isolated perfused pancreas
Source:
Springer Online Journal Archives 1860-2000
Topics:
Medicine
Description / Table of Contents:
Résumé Partant de l'observation clinique selon laquelle le traitement biguanidique des obèses peut altérer les taux réactifs d'insuline, les auteurs ont étudié l'influence de la metformine et de la phenformine sur la sécrétion basale d'insuline et sur la sécrétion stimulée par le glucose, ainsi que sur la biosynthèse de l'insuline dans les îlots isolés de rats. — Des concentrations de biguanide de 100 μg/ml ou plus réduisaient ou inhibaient significativement la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose. Un effet proportionnel à la dose et une différence dans l'activité intrinsèque de la metformine et de la phenformine ont été démontrés. Lors de l'incubation des mêmes îlots pendant une seconde période sans biguanide, la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose s'est avérée diminuée également après préincubation avec les biguanides. L'addition de glibenclamide au cours de cette seconde période augmentait la sécrétion d'insuline, mais ne surmontait pas l'inhibition complète provoquée après incubation dans des concentrations très élevées de biguanides. La biosynthèse de la proinsuline et de l'insuline stimulée par le glucose était diminuée en présence de biguanides ou, pour de très fortes concentrations, complètement supprimée. L'inhibition de la respiration cellulaire dans les cellules des îlots, provoquée par de fortes doses de biguanides est considérée comme la cause de l'inhibition de la sécrétion et de la biosynthèse de l'insuline. — D'autre part, une libération d'insuline a été trouvée pour une concentration très élevée de phenformine de 10 mg/ml. Une libération d'insuline, décrite dans la littérature, qui se produit au cours d'une perfusion du pancréas isolé du rat avec des doses plus élevées de biguanides, a également été observée. — Les concentrations de biguanide qui se sont révélées efficaces dans cette étude sont très élevées par rapport aux taux thérapeutiques. En outre, on sait que l'action des biguanides dépend de l'espèce, de la concentration et de la situation métabolique. — D'après ces résultats, des conclusions définitives en ce qui concerne la signification clinique ne semblent donc pas justifiées.
Abstract:
Zusammenfassung Ausgehend von der klinischen Beobachtung, daß bei übergewichtigen Patienten die reaktiven Insulinspiegel durch Biguanidbehandlung veränderbar sind, wurde an isolierten Langerhansschen Inseln von Ratten der Einfluß von Metformin und Phenformin auf die basale und glucosestimulierte Insulinsekretion sowie auf die Insulinbiosynthese untersucht. — Biguanidkonzentrationen von 100 μg/ml aufwärts erniedrigten bzw. hemmten die glucosestimulierte Insulinsekretion isolierter Inseln, wobei sowohl eine Dosis-Wirkungsbeziehung als auch Unterschiede in der intrinsischen Aktivität von Metformin und Phenformin nachweisbar waren. Wurden dieselben Inseln in einer 2. Periode ohne Biguanidzusatz inkubiert, so war die glucosestimulierte Insulinsekretion auch nach der Vorinkubation mit Biguaniden erniedrigt. Zusatz von Glibenclamide in dieser 2. Inkubationsperiode steigerte die Insulinsekretion, konnte jedoch nicht die komplette Hemmung durchbrechen, die nach Vorinkubation der Inseln mit sehr hohen Biguaniddosen erzielt wurde. — Die glucosestimulierte Biosynthese von Proinsulin und Insulin wurde durch Biguanide in höherer Konzentration reduziert, bei sehr hoher Konzentration völlig unterdrückt. Eine Atmungshemmung der Inselzellen durch hohe Biguaniddosen könnte zur Erklärung der Hemmung von Sekretion und Biosynthese von Insulin herangezogen werden. — Bei der extrem hohen Phenformink onzentration von 10 mg/ml wurde andererseits eine Insulinfreisetzung aus den isolierten Inseln beobachtet. Die in der Literatur beschriebene Insulinfreisetzung während der Perfusion des isolierten Rattenpankreas mit höheren Biguaniddosen wurde ebenfalls gefunden. Die Biguanidkonzentrationen, die sich in dieser Arbeit als wirksam erwiesen, liegen im Vergleich zu therapeutisch erreichbaren Spiegeln sehr hoch. Weiters ist aber auch die Abhängigkeit der Biguanidwirkung von Species, Konzentration und Stoffwechselausgangslage bekannt. Es sollten daher aus diesen Befunden keine definitiven Schlüsse hinsichtlich ihrer klinischen Bedeutung gezogen werden.
Notes:
Summary Based on the clinical observation that biguanide treatment of obese patients may alter insulin levels, the influence of metformin and phenformin on basal and glucose stimulated insulin secretion, as well as on insulin biosynthesis, was studied in isolated islets of rats. — Biguanide concentrations of 100 μg/ml, or higher, significantly reduced glucose stimulated insulin secretion. Both dose dependence and a difference in the intrinsic activities of metformin and phenformin were demonstrated. Incubating the same islets for a second period without biguanides, glucose stimulated insulin secretion was still decreased. Addition of glibenclamide during this second period increased insulin secretion, but did not overcome complete inhibition achieved after incubation at very high biguanide concentrations. Glucose stimulated biosynthesis of proinsulin and insulin was decreased in the presence of biguanides and completely suppressed at very high concentrations. Inhibition of cell respiration in the islet cells effected by high biguanide doses may be the reason for the inhibition of secretion and biosynthesis of insulin. — On the other hand, an insulin release was found at the highest phenformin concentration of 10 mg/ ml and during perfusion of the isolated rat pancreas with higher biguanide doses. — Biguanide concentrations found to be effective in this study are very high compared with therapeutic levels. Moreover, biguanide actions are known to be highly dependent on species, concentration and metabolic situation. — Definite conclusions from these findings regarding clinical significance, therefore, seem unwarranted.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1007/BF01212167
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