ISSN:
1432-1440
Keywords:
Heart failure
;
β-adrenoceptors
;
G-proteins
;
Positive inotropic agents
;
Human myocardium
Source:
Springer Online Journal Archives 1860-2000
Topics:
Medicine
Description / Table of Contents:
Zusammenfassung Aufgrund experimenteller Untersuchungen an explantierten menschlichen Herzen lassen sich zwei biochemische Veränderungen charakterisieren: In Abhängigkeit vom Schweregrad der Herzinsuffizienz entsteht eine Abnahme von kardialenβ 1-Adrenozeptoren, wohingegen dieβ 2-Adrenozeptordichte unbeeinflußt bleibt. Zusätzlich kommt es bei der dilatativen Kardiomyopathie zu einer Zunahme von Gi. Diese Veränderungen imβ-Adrenozeptor-cAMP-Adenylatcyclasesystem führen zu einer Verminderung der Wirkung cAMP-abhängig positiv inotrop wirksamer Substanzen wieβ-Adrenozeptor-Agonisten und Phosphodiesterasehemmstoffen. Der positive inotrope Effekt von cAMP-unabhängig wirksamen positiv inotropen Maßnahmen wie die Erhöhung der extrazellulären Calciumkonzentration, Aktivierung des Natriumeinwärtsstromes und Hemmung der Natrium-Kalium-ATPase durch Herzglykoside ist bei der Herzinsuffizienz unvermindert. Das bedeutet, daß am insuffizienten menschlichen Herzen die kontraktile Reserve des Myokards im wesentlichen erhalten bleibt, aber ihre Ausschöpfung durch endogene Katecholamine und exogene, cAMP-abhängige positiv inotrop wirkende Pharmaka vermindert ist. Die Konsequenz aus diesen Beobachtungen ist, daß eine pharmakologische Erhöhung der zellulären cAMP-Spiegel durchβ-Adrenozeptoragonisten oder Phosphodiesterasehemmstoffe bei Herzinsuffizienz nicht sinnvoll erscheint. Eine Kontraktionskraftsteigerung kann am besten durch cAMP-unabhängig wirksame positiv inotrope Substanzen erreicht werden.
Notes:
Summary In heart failure, an increase in the activity of the sympathetic nervous system takes place to maintain perfusion pressure to vital organs, resulting in increased levels of noradrenaline in the blood of these patients. This permanent stimulation produces a down-regulation of cardiacβ-adrenoceptors. Since noradrenaline acts primarily on the cardiacβ 1-adrenoceptor subtype,β 1-adrenoceptors decrease in number, whereas theβ 2-adrenoceptor subpopulation remains unchanged in most instances. Consequently, the positive inotropic response toβ-adrenoceptor agonists is diminished. However, there is also a decrease in the positive inotropic effect ofβ 2-adrenoceptor agonists, histamine and cAMP-phosphodiesterase inhibitors such as milrinone, whereas the positive inotropic effect of cAMP-independent Na+ -channel activators such as DPI 206-106 and the effects of cardiac glycosides are not diminished. These observations suggest a more generalised alteration of the cAMP-adenylate cyclase system in the failing heart. Stimulatory guanine nucleotide-binding protein (Gs) couples receptors to adenylate cyclase that stimulate cAMP formation, such asβ-adrenoceptors, histamine receptors and glucagon receptors. In the failing human heart, Gs content has been reported to remain unchanged as compared with that in nonfailing myocardium. However, there is a 35%–40% increase in inhibitory guanine nucleotide-binding proteins (Gi), which are involved in the receptor-mediated inhibition of adenylate cyclase. Taken together, two defects of the cAMP-adenylate cyclase system have been identified: an increase in Gi content and a decrease in the number ofβ-adrenoceptors. Both alterations might contribute to the reduced effectiveness of cAMP-dependent positive inotropic agents. cAMP-independent agents might be more efficacious in mobilizing the contractile reserve of the failing myocardium. Reduction of the permanentβ-adrenergic stimulation of the failing heart, e.g. byβ-blockers, might be a promising approach for reversing these alterations of the cAMP-adenylate cyclase system.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1007/BF01649033
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