ISSN:
0170-2041
Keywords:
Chemistry
;
Organic Chemistry
Source:
Wiley InterScience Backfile Collection 1832-2000
Topics:
Chemistry and Pharmacology
Description / Table of Contents:
Synthesis of a Membrane-Modifying Nonadecapeptide Analogue of AlamethicinThe following synthetic analogues of the membrane modifying peptide antibiotic alamethicin were obtained by fragment condensation: the nonadecapeptide Boc-(Aib-L-Ala)5-Gly-Ala-Aib-Pro-Ala-Aib-Aib-Glu(OBzl)-Gln-OMe (14a), its derivative 14b with free carboxyl group of glutamic acid in position 18, and the hexadecapeptide Boc-(Aib-L-Ala)5-Pro-Ala-Aib-Aib-Glu(OBzl)-Gln-OMe (13a). Mixed anhydride coupling with isobutyl chloroformate was most useful for the preparation of di- and tripeptide fragments, whereas larger fragments were coupled by the dicyclohexylcarbodiimide method with 1-hydroxybenzotriazene. The nonadecapeptide 14a was synthesized from the crystalline, analytically pure fragments A to D investigated by 13C-NMR and CD by a strategy based on considerations concerning the mode of action of alamethicin and its conformation. Boc-Aib1Ala-Aib-Ala-Aib5-OH (A, 8b) was condensed with H-Ala6-Aib-Ala-Aib-Ala10-OMe (B, 9c) and Boc-Gly11-Ala-Aib13-OH (C, 5b) with H-L-Pro14-Ala-Aib-Aib-Glu(OBzl)-Gln19-OMe (D, 10c). Finally the decapeptide 1-10 12b was coupled with nonapeptide 11 - 19 11c. - The hexadecapeptide 13a synthesized from the decapeptide 12b and fragment D,
Notes:
Als synthetische Analoga des membranmodifizierenden Peptidantibiotikums Alamethicin wur-den das Nonadekapeptid Boc-(Aib-L-Ala)5-Gly-Ala-Ala-Pro-Ala-Aib-Aib-Glu(OBzl)-Gln-OMe (14a), dessen Derivat 14b mit freier Glutaminsäure-Carboxylgruppe in Position 18 und das Hexadekapeptid Boc-(Aib-L-Ala)5-Pro-Ala-Aib-Aib-Glu(OBzl)-Gln-OMe (13a) durch Fragmentkondensation synthetisiert. Zur Darstellung von Di-und Tripeptidfragmenten bewährten sich besonders Kupplungen mit gemischten Anhydriden aus Chlorkohlensäure-isobutylester, während größere Fragmente durch Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxybenzotriazol-Kupplungen verknüpft wurden. Aufgrund von Vorstellungen über die Wirkungsweise von Alamethicin und dessen Konformation wurde das Nonadekapeptid 14a aus den kristallinen, analytisch reinen und durch 13C-NMR- sowie CD-Spektroskopie untersuchten Fragmenten A bis D wie folgt aufgebaut: Boc-Gly11-Ala-Aib-Ala-Aib5-OH (A, 8b) wurde mit H-Ala6-Aib-Ala-Aib-Ala10-OMe (B, 9c) und Boc-Gly11-Ala-Aib13-OH (C, 5b) mit H-Pro14-Ala-Aib-Aib-Glu(OBzl)-Gln19-OMe (D, 10c) verknüpft. Schließlich wurde das Dekapeptid 1 - 10 12b mit dem Nonapeptid 11 - 19 11c gekuppelt. - Das aus dem Dekapeptid und Fragment D synthetisierte Hexadekapeptid 13a ist inaktiv. Das Nonadekapeptid 14a besitzt eine hämolytische Aktivität wie Alamethicin und zeigt bei Bilayer-Experimenten eine spannungsabhängige Porenbildung in Form von “bursts”.
Additional Material:
2 Ill.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1002/jlac.197919790811
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