ISSN:
1432-1912
Keywords:
Papaverine Derivatives
;
Tetrahydropapaveroline Derivatives
;
β-sympathomimetic action
;
Spasmolytic Action
;
Cardiovascular Actions
;
Papaverinderivate
;
Tetrahydropapaverolinderivate
;
β-sympathicomimetische Wirkung
;
Spasmolytische Wirkung
;
kardiovasculäre Wirkungen
Source:
Springer Online Journal Archives 1860-2000
Topics:
Medicine
Description / Table of Contents:
Zusammenfassung In früheren Untersuchungen hatte Tetrahydropapaverolin (THP), das sich chemisch von dem „musculotropen“ Papaverin durch Demethylierung der Methoxygruppen und Hydrierung des N-haltigen Rings unterscheidet, sich als sehr wirksames β-Sympathicomimeticum erwiesen. Untersuchungen über Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und β-sympathicomimetischer Wirksamkeit von Derivaten des THP und Papaverins am Blutdruck der Katze und am elektrisch gereizten linken Vorhof des Meerschweinchenherzens haben ergeben: 1. Die blutdrucksenkende Wirkung sowohl des Papaverins als auch seines partiell demethylierten (3′,4′-Desmethylpapaverin) und hydrierten Derivates (Tetrahydropapaverin) war, im Gegensatz zu derjenigen des THP, resistent gegen Propranolol. Das vollständig demethylierte Derivat (Papaverolin) war wirkungslos. Demgegenüber erwies sich die positiv inotrope Herzwirkung des Papaverins als eine direkte, β-sympathicomimetische. Sie blieb nach Reserpinvorbehandlung bestehen und wurde durch Pronethalol kompetitiv abgeschwächt. 3′,4′-Desmethylpapaverin und Papaverolin waren schwächer wirksam als Papaverin. Tetrahydropapaverin wirkte nur negativ inotrop. Diese allen Papaverinderivaten zukommende chinidinartige Wirkungskomponente könnte die Ursache für ihre niedrige β-adrenergische „intrinsic activity“ (0,6) sein. 2. Alle chemischen Eingriffe in das Molekül des THP, z. B. Alkylierung an C3 oder am Stickstoff sowie Dehydroxylierung an C3′ und C4′, führten zu einer Abschwächung der β-sympathicomimetischen Wirksamkeit am Herz und am Blutdruck. Eine, auch dem THP wahrscheinlich zukommende, jedoch durch die ausgeprägte β-sympathicomimetische Wirksamkeit überdeckte α-sympathicomimetische, blutdrucksteigernde Wirkung trat jetzt in Erscheinung. 3. THP, sozusagen ein dimeres Dopamin, besitzt von allen untersuchten Papaverinderivaten die für die Ausübung β-sympathicomimetischer Wirkungen optimale chemische Konfiguration. Ein großmolekularer Phenyläthyl-Substituent am Stickstoff verursacht maximale Aktivierung der sekundären Aminogruppe (+ I-Effekt). Zusammen mit den vier freien phenolischen OH-Gruppen verleiht er dem Molekül die hohe Affinität zu den adrenergischen β-Receptoren.
Notes:
Summary Previous investigations have shown that tetrahydropapaveroline (THP)—a demethylated and hydrogenated derivative of the “musculotropic” papaverine—is a potent β-sympathomimetic compound. Experiments concerning the relationship between chemical structure and sympathomimetic activity of THP- and papaverine-derivatives, performed on the blood pressure of the cat and on the electrically driven left auricle of the guinea-pig heart, had the following results: 1. The blood pressure lowering action of papaverine as well as that of its partially demethylated (3′,4′-demethylpapaverine) and hydrogenated derivative C tetrahydropapaverine)—in contrast to the depressor action of THP—was resistant against the β-sympatholytic agent propranolol. The completely demethylated derivative (papaveroline) was inactive. However, the positive inotropic action on the heart of papaverine was a direct β-sympathomimetic effect: Pretreatment with reserpine had no influence and pronethalol exerted a competitive inhibition. 3′,4′-demethylpapaverine and papaveroline were less active than papaverine. Tetrahydropapaverine had only a negative inotropic effect. The quinidine like action shared by these papaverine derivatives may explain their low β-adrenergic “intrinsic activity” (0,6). 2. Modification of the chemical structure of the THP-molecule, e.g. alkylation in C3 or in the secondary amino group as well as dehydroxylation in C3′ and C4′, weakened the β-sympathomimetic activity on heart and blood pressure. Simultaneously, an α-sympathomimetic pressor action occurred which might be inherent also to THP itself. 3. THP, which may be considered as a dimere of dopamine has an optimum chemical structure to exert β-sympathomimetic actions among all papaverine derivatives investigated. By substitution with a bulky phenyl-ethylamine moiety the secondary amino group is maximally activated (+ I-effect). Thereby, and—additionally—by the 4 free phenolic OH-groups the THP-molecule gains its high affinity for the adrenergic β-receptor.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1007/BF00536774
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