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Description / Table of Contents: Zusammenfassung Das fortgeschrittene Ovarialkarzinom ist trotz der hohen Chemotherapiesensibilität des Tumors in vielen Fällen durch konventionelle Chemotherapie nicht heilbar. Wegen der Vielzahl der Hinweise auf steile Dosis-Wirkungs-Beziehungen im konventionellen Dosisbereich wird die Steigerung der Dosisintensität als eine der Möglichkeiten zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse seit Beginn der 80 er Jahre diskutiert. Mit der Transplantation autologer hämatopoetischer Stammzellen steht ein Supportivum zur Verfügung, welches die Dosiseskalation solcher Zytostatika, die normalerweise durch Hämatotoxizität limitiert sind, um einen Faktor 5–40 erlaubt. Hierzu gehören auch Substanzen mit erwiesener Aktivität beim Ovarialkarzinom, wie z. B. die Alkylantien (Melphalan, Thiotepa, Carboplatin) und in begrenztem Maß das Mitoxantron. Nach Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen aus dem Knochenmark oder aus dem peripheren Blut kommen beim Ovarialkarzinom zumeist Dreierkombinationen der oben genannten Zytostatika als Hochdosischemotherapie (single shot) zum Einsatz. Im Anschluß an die Chemotherapie werden die bis dahin kryokonservierten Stammzellen reinfundiert und gewährleisten eine Restitution des durch die Zytostase schwer geschädigten Knochenmarks in einer Frist von 10–20 Tagen. Die Nebenwirkungen der Therapie werden bestimmt durch die Dauer der Aplasie und die Organtoxizität der eingesetzten Chemotherapeutika. Der Einsatz der HDC ist gebunden an normale Organfunktionen und ein Alter 〈 55–60 Jahre. Unter diesen Bedingungen liegt die Mortalität der derzeit gebräuchlichen Schemata zwischen 2 und 6 %. Die ersten Daten zur Effektivität der HDC wurden an Patientinnen mit ausgedehnt vortherapierten Rezidiven erhoben. Hier wurden regelmäßig Ansprechquoten zwischen 75 und 80 % mit bis zu 60 % kompletten Remissionen berichtet. Mittlerweile liegen ebenfalls Untersuchungen zur Zweitlinien- und Primärtherapie von Patientinnen mit prognostisch ungünstigen Tumorstadien vor. Sie bestätigen mit hohen Raten an pathologisch gesicherten kompletten Remissionen bzw. partiellen Remissionen mit mikroskopischen Tumorrest die hohe Aktivität der Therapie. Eine kurative Behandlung scheint, wie in der konventionellen Chemotherapie, an den frühen Einsatz der HDC bei geringer Gesamttumormasse gebunden. Wegen des experimentellen Charakters, des Nebenwirkungsprofils und der hohen Therapiekosten, sollten derzeit keine Patientinnen außerhalb von Studien therapiert werden. Die Aufgabe der derzeit laufenden Untersuchungen wird es sein, die vielversprechenden frühen Ergebnisse multizentrisch an größeren Kollektiven zu überprüfen und Therapieregime, die hohe Effektivität mit niedriger Mortalität bzw. Morbidität verbinden, zu entwickeln. Erst danach ist an eine sinnvolle Überprüfung des Gesamtkonzepts bzw. den Vergleich mit der Standardtherapie im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie zu denken. Voraussichtlich werden solche Studienergebnisse aus den Staaten im Zeitraum von 5–10 Jahren vorliegen. In der Bundesrepublik ist bei Patientinnen mit makroskopischen Tumorrest eine multizentrische Studie mit der Studienleitzentrale in der Universität Ulm angelaufen. Zum Einsatz kommen ausschließlich Substanzen mit nachgewiesener hoher Einzelaktivität beim Ovarialkarzinom. Das Protokoll umfaßt eine sequentielle (3 fache) Hochdosischemotherapie, die die Applikation hoher Dosisintensitäten über einen mehrwöchigen Zeitraum erlaubt. Erfüllt das Protokoll die Erwartungen hinsichtlich Toxizität und Effektivität ist eine Überprüfung gegen eine taxolhaltige Standardtherapie im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie ab 1997 geplant.

Description / Table of Contents: Zusammenfassung Etwa 1/3 der Lokalrezidive des Mammakarzinoms sind bei Diagnosestellung bereits inkurabel. Die lokoregionäre intraarterielle Chemotherapie stellt neben der Radio-/Hyperthermie eine der neues experimentellen Therapiemöglichkeiten dar. Im folgenden werden die Ergebnisse einer Phase-I–II-Studie berichtet, in die 59 Patientinnen mit weit fortgeschrittenen, z. T. vorbehandelten lokoregionären Rezidiven eingeschleust wurden. Insgesamt wurden Therapiekurse, zumeist als superselektive intraarterielle Chemotherapie über Infusion der Aa. thoracica lateralis und mammaria interna, durchgeführt. Infundiert wurden Mitomycin C 10 mg und Mitoxantron 25 mg über 90 min. An Nebenwirkungen durch das Kathetersystem sahen wir 2 Hämatome und eine Thrombose im Bereich einer Schleuse, die auf eine ungenügende Heparinisierung zurückzuführen war. Lokal wurde die Chemotherapie gut vertragen, an systemischen Toxizitäten sahen wir 6 Fälle einer Leukopenie Grad 4, Nausea-, Thromobzytopenie- und Alopezierate waren niedrig (14mal Nausea Grad 1, 6mal Thrombozytopenie Grad 1 und 2mal Thrombozytopenie Grad 2, 4mal Alopezie Grad 1). Insgesamt wurden 12 komplette Remissionen, 23 partielle Remissionen und 11mal no change beobachtet. Aufgrund der geringen Nebenwirkungsrate und der guten vorläufigen Ergebnisse halten wir die oben genannten lokoregionären intraarterielle Chemotherapie bei Lokalrezidiven und auch bei primär lokal weit fortgeschrittenen Tumorstadien, die mit konventioneller Therapie nicht kurativ angehbar sind, für indiziert.

Description / Table of Contents: Zusammenfassung Während heute in der adjuvanten Situation zunehmend risikoadaptiert aggressivere Chemotherapien, ja sogar Chemotherapien mit therapieassoziierter Mortalität eingesetzt werden, gilt für die Therapie des metastasierten Mammakarzinoms weiterhin die Devise: nihil nocere. Begründet ist dieses Vorgehen in der allgemein verbreiteten Unterscheidung zwischen kurativem und palliativem Behandlungsziel in der Adjuvans bzw. im metastasierten Stadium. Dieses Konzept wird auch im Rahmen der Nachsorge, die außer im lokoregionären Bereich nicht auf die Detektion der kleinen frühen, sondern der symptomatischen Metastase ausgerichtet ist, konsequent verfolgt [1]. In den letzten Jahren haben in der Hauptsache 2 Entwicklungen Zweifel an der stringenten Verfolgung dieses Behandlungskonzepts aufkommen lassen. Zum einen sind z. B. mit der stammzellgestützten Hochdosischemotherapie Behandlungsoptionen aufgetaucht, die für Untergruppen von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom ein Langzeitüberleben ermöglichen könnten [2]. Zum anderen hat eine Verbesserung der Diagnostik dazu geführt, daß auch bei den sog. „frühen“ Stadien des Mammakarzinoms immer häufiger Metastasen nachweisbar sind. Dies, wie auch das Konzept der „Mikrometastase“, die in der adjuvanten Therapie behandelt wird [3], veranschaulicht, daß auf dem Boden der konventionellen Untersuchungen (klinische Untersuchung, Thoraxröntgenaufnahme, Leberultraschall und Knochenszintigramm) artifiziell 2 Erkrankungsstadien unterschieden werden. Bei allem Interesse an der Biologie der Metastasierung und der Verbesserung der Bildgebung muß jedoch für den Kliniker klar sein, daß die überwältigende Mehrheit der Studienergebnisse zum metastasierten Mammakarzinom sich auf ein wie oben beschrieben konventionell definiertes Erkrankungsstadium beziehen. Jede Veränderung dieser Definition, auch wenn sie im biologischen Sinne mehr „Wahrheit“ verspricht, muß sorgfältig im Rahmen von prospektiven Studien auf ihre klinische Bedeutung hin überprüft werden und darf nicht zu therapeutischer Konfusion führen.

Description / Table of Contents: Zusammenfassung Die stammzellgestützte Hochdosischemotherapie (HDC), die mit einer therapiebedingten Mortalität von 2–5 % belastet ist, ist ein neues, nicht zuletzt aus gesundheitspolitischen Erwägungen heraus heftig umstrittenes Verfahren zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms. Die Überlebensdaten der frühen Studien zeigen nach HDC ähnlich, wie für die konventionelle Therapie, einen initialen steilen Abfall. Im Unterschied zum konventionellen Dosisbereich jedoch deutet sich für die Langzeitüberlebensraten eine Plateaubildung auf einem Niveau zwischen 15–20 % an. Dies bestätigen die Ergebnisse aus dem euröpaischen und amerikanischen Transplantationsregister. Der Überlebensvorteil infolge HDC wird für die Gesamtpopulation auf etwa 1 Jahr geschätzt, wobei Patientinnen mit Tumoren, die gut auf die Induktionschemotherapie ansprechen, am meisten profitieren. Eine prospektiv randomisierte Studie Tandem-HDC vs. konventionell dosierte Chemotherapie zeigt einen signifikanten Überlebensvorteil zugunsten des HDC-Kollektivs. Nach 400 Wochen leben noch 20 % der Patientinnen (vs. 0 % im konventionellen Arm). Die Ergebnisse bedürfen der Überprüfung in weiteren prospektiv randomisierten Studien.