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    Electronic Resource
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    Springer
    Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology 312 (1980), S. 187-192 
    ISSN: 1432-1912
    Keywords: Isoquinoline derivative BIIA ; Na+, K+-ATPase ; Action potential ; Antiarrhythmic activity ; Positive inotropic action
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Notes: Summary The effect of the isoquinoline derivative 3-benzylamino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imidazo-5,1-a-isoquinoline-hydrochloride (BIIA) were studied in the cat in situ and guinea-pig isolated heart preparations: 1. Administration of BIIA (2 mg/kg i.v.) to anaesthetized cats results in a rapid rise in cardiac (dP/dt)max, decrease in heart rate and increase in systolic and diastolic blood pressure. These effects reach their maximum within a minute and disappear within 20 min. With increasing dosage a depression in the S T-segment of the ECG is observed, being similar to that induced by cardiac glycosides. Toxic doses lead to ventricular flutter and fibrillation. 2. In the concentration range of 0.3–10 μmol/l, BIIA exerts a strong positive inotropic effect in isolated guinea-pig heart preparations which is not mediated via α- or β-adrenoceptors and a negative chronotropic effect in spontaneously beating right atria. 3. BIIA inhibits Na+, K+-ATPase preparations isolated from guinea-pig heart and kidney in the range of 5–100 μmol/l. Unlike that of cardiac glycosides, this inhibition is competitive with Na+. The concentration response curves for the positive inotropic and Na+, K+-ATPase inhibitory effects of BIIA are both one order of magnitude higher in concentration than the respective concentration response curves found for ouabain. 4. BIIA is more potent than quinidine in increasing the threshold for arrhythmia induced by alternating current in isolated guinea-pig atria and papillary muscles. However, at a concentration of 3 μmol/l, BIIA can itself be arrhythmogenic. 5. A delay of repolarisation of the cardiac action potential may account for the antiarrhythmic properties of this drug, whereas strong inhibition of Na+, K+-ATPase and a decrease in resting potential may account for its toxicity at high concentrations. As there is a decrease in the plateau phase of the action potential at positive inotropic concentrations of BIIA, the increase in the force of contraction cannot be explained by alterations in the transmembrane potential, but similar to cardiac glycosides may be attributed to an inhibition of the Na+, K+-ATPase of the cell membrane.
    Type of Medium: Electronic Resource
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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  • 2
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    Springer
    Basic research in cardiology 75 (1980), S. 423-427 
    ISSN: 1435-1803
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Description / Table of Contents: Zusammenfassung Vanadat erhöht die isometrische Kontraktionskraft elektrisch gereizter linker Rattenvorhöfe (EC50 ∶ 36.6 μmol/l), senkt sie jedoch beim Meerschweinchen (EC50 ∶ 4,7 μmol/l). Am Meerschweinchen nimmt die Aktionspotentialdauer bei 90 bzw. 30% Repolarisation um 70 bzw. 60% ab, dagegen am Rattenvorhof nur um 40 bzw. 7%. Während die negativ inotrope Wirkung rasch eintritt und im Zeitverlauf mit der Verkürzung des Aktionspotentials korreliert, besteht keine solche Beziehung zur sich langsam entwickelnden positiv inotropen Wirkung. Negativ bzw. positiv inotrope Vanadat-Wirkungen beruhen wahrscheinlich auf zwei sich überlagernden Prozessen, die aufgrund ihrer Kinetik einem extra- bzw. intrazellulären Angriffspunkt entsprechen könnten. Die Na+, K+-ATPase von Vorhöfen und Ventrikeln der Ratte und des Meerschweinchens wird durch Vanadat etwa gleich stark gehemmt: IC50 (μmol/l) Ratte: Vorhöfe 1,05, Ventrike 0,45; Meerschweinchen: Vorhöfe 0,75, Ventrikel 0,62. Dies zeigt, daß die unterschiedliche inotrope Wirkung nicht auf eine verschiedene Empfindlichkeit der Na+, K+-ATPase gegenüber Vanadat zurückzuführen ist.
    Notes: Summary Whereas vanadate increases isometric force of contraction in stimulated rat left atria (EC50 ∶ 36.6 μmol/l), it decreases force of contraction in guinea-pigs (EC50 ∶ 4.7 μmol/l). Action potential duration at 90 and 30% repolarisation is decreased in guinea-pig atria by 70 and 60%, but in rat atria by only 40 and 7% respectively. Whereas the time course of the negative inotropic action is rapid and correlates with that of the shortening of the action potential, there is no relationship between action potential changes and the slowly developing positive inotropic effect. Negative and positive inotropic actions seem to be the result of two superimposed processes, whose kinetics suggest an extra- and intracellular site of action. Na+, K+-ATPase prepared from rat and guinea-pig atria and ventricle is inhibited by vanadate to a similar extent: IC50 (μmol/l) rat: atria 1.05, ventricle 0.49; guineapig: atria 0.75, ventricle 0.62. This indicates that the discrepancy in inotropy cannot be explained by the different sensitivity of the Na+, K+-ATPase to vanadate.
    Type of Medium: Electronic Resource
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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  • 3
    Electronic Resource
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    Springer
    Journal of molecular medicine 60 (1982), S. 983-990 
    ISSN: 1432-1440
    Keywords: Histamine-receptors ; Antihistamines ; Pharmacology ; Clinical use ; Side-effects ; Histamin-Rezeptoren ; Antihistaminika ; Pharmakologie ; Klinische Anwendung ; Nebenwirkungen
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Description / Table of Contents: Zusammenfassung Die H1-Antihistaminika werden seit über 30 Jahren zur Behandlung allergischer Erkrankungen eingesetzt. Viele von ihnen sind bisher jedoch noch nicht systematisch untersucht worden. Antihistaminika üben gegenüber der Histaminwirkung an isolierten Organen einen dualistischen Effekt aus, der aus einer kompetitiven und einer nicht-kompetitiven Komponente besteht. Zur Auslösung des nicht-kompetitiven Antagonismus sind gewöhnlich wesentlich höhere Dosen erforderlich, für das Dimethinden unterscheiden sich jedoch die Dosen zur Auslösung des kompetitiven und des nicht-kompetitiven Antagonismus nur um etwa 1 log Einheit. Bei der Therapie mit Antihistaminika muß berücksichtigt werden, daß einige bei Langzeitanwendung ihre Wirksamkeit verlieren und daß die sedierenden Effekte oft zu einer wesentlichen Beeinträchtigung führen. Es erscheint daher sinnvoll, zur Individualisierung der Therapie gegebenenfalls das Präparat zu wechseln, bevor das endgültige Therapieschema erstellt wird. Unter diesen Voraussetzungen sind die Antihistaminika erfolgreich bei vielen allergischen Erkrankungen einzusetzen. Beim Asthma bronchiale sind die klassischen Substanzen jedoch unwirksam. Die Suche nach neuen Wirkstoffen hat insofern zum Erfolg geführt, als mit dem Ketotifen ein neues wirksames Antihistaminikum/Antiallergikum zur Behandlung des Asthma bronchiale zur Verfügung steht. Viele Präparate, die bei der Behandlung “grippaler Infekte”, bei Vomitus und Rhinitiden eingesetzt werden, enthalten zusätzlich zum Antihistaminikum andere Pharmaka, die teilweise die unerwünschten Nebenwirkungen reduzieren sollen. Die Nebenwirkungen einiger Antihistaminika haben jedoch das Wirkungsspektrum andererseits erweitert. Dies gilt insbesondere für die zentralnervösen Effekte. Zusammen mit der weiteren Aufklärung der Funktion von Histamin als zentralnervöser Überträgersubstanz wird man bestrebt sein, Antihistaminika zu synthetisieren, die selektiver die zentralen Wirkungen des Histamins zu blockieren vermögen.
    Notes: Summary H1-antihistamines have been used in treatment of allergic disorders for more than 30 years. However, many of them have been employed in a less than systematic fashion. Most of the antihistamines show an apparent dual mechanism of action on isolated organs, consisting of a competitive and a non-competitive component. To induce non-competitive antagonism, higher concentrations are usually required, but for dimethindene the dose ratios for competitive and non-competitive activities differed only by less than one log unit. For therapeutic guidelines it should be considered that some antihistamines loose their effectiveness under long-term treatment and that patients may complain about the sedative side-effects. Thus, for maximum benefit it sometimes appears necessary to change the preparation before a choice for the individual dose is finally made. Under this condition they will cause relief from many allergic symptoms. Nevertheless, the classical antihistamines are without effect in bronchial asthma. The search for new drugs has been successful in this direction, as it has shown the antihistaminic/antiallergic drug Ketotifen to be able to prevent and control bronchial asthma. Many commercial preparations used in the treatment of common cold, vomitus or rhinitis contain an additive in combination with the antihistamines. Some of the additives appear to be of some value since they are used to reduce the side-effects of antihistamines. Secondary pharmacological properties of the antihistamines however provide also additional uses. This holds especially for effects on the CNS. Together with the search for the role played by histamine in the central cell-to-cell communication, new drugs might be found which will inhibit more selectively the action of histamine in the CNS.
    Type of Medium: Electronic Resource
    Library Location Call Number Volume/Issue/Year Availability
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  • 4
    ISSN: 1435-1803
    Source: Springer Online Journal Archives 1860-2000
    Topics: Medicine
    Description / Table of Contents: Zusammenfassung Zur Charakterisierung der inotropen Wirkung von Pharmaka mit blutdrucksenkender Wirkung wurden an narkotisierten Katzen der linksventrikuläre Druck (P) und die linksventrikuläre Druckanstiegsgeschwindigkeit (dP/dt) mit Hilfe eines Digitalrechners (Dietz Mincal 621) registriert und die Ventrikeldruckkurven im isovolumetrischen Abschnitt unter Verwendung eines Off-line-Programms analysiert. Die Beurteilung von Änderungen der Kontraktilität erfolgte mit dem von der Nachlast weitgehend unabhängigen Parameter (dP/dt)/CPIP (CPIP=peak common developed isovolumetric pressure). Ferner wurde die beim instantanen Ventrikeldruck (IP) der Versuchskurve gemessene Differenz zwischen den dP/dt-Werten von Versuchs- und Kontrollkurve (Δ dP/dt) in Abhängigkeit von der IP-Senkung (Δ IP) sowie der Abnahme des diastolischen Druckes dargestellt. 10 min nach Infusion von 1,69 bzw. 2 mg/(kg×min) Lidocain bzw. Carticain wurden CPIP und die entsprechenden (dP/dt)/CPIP-Werte bestimmt. Ausgehend von den Kontrollwerten (Lidocain 90,2±8,7 s−1 (n=8) und Carticain 93,6±5,7 (n=7) verursachten die beiden Lokalanästhetika mit zunehmender Dosierung bei halblogarithmischer Darstellung eine etwa gleich starke lineare Abhahme des Quotienten (nach 10 min: Lidocain 40,3±4,1 s−1 und Carticain 46,4±3,9 s−1). Die bereits nach 1 min bei beiden Lokalanästhetika beobachtete signifikante Abnahme des Quotienten (dP/dt)/CPIP (P〈0.005) ist Ausdruck der negativ inotropen Wirkung, die eher auftritt und prozentual stärker ist als die blutdrucksenkende Wirkung. Der Blutdruck nahm nach 10minütiger Infusion von 146,5±5.0/106,7±5.0 mm Hg auf 115,6±5,0/79,8±4,3 mm Hg (Lidocain) und von 163,6±7,3/118,2±5,0 mm Hg auf 128,0±7,3/90,4±6,3 mm Hg (Carticain) ab. Nach Infusion von 13 μg/(kg×min) Nitroprussidnatrium (NPN) blieb die Kontraktilität bis zu einer Gesamtdosis von 100 nMol/kg bzw. bis zu einer diastolischen Drucksenkung um ca. 35% unbeeinflußt. Nach i.v. Injektion von Nifedipin (15 μg/kg) und Verapamil (100 μg/kg) verhielt sich die prozentuale Abnahme von IP proportional zur Abnahme der Inotropie, die mit Hilfe der beim jeweiligen Ventrikeldruck IP gemessenen dP/dt-Änderung ermittelt wurde, nach 5 mg/kg Papaverin dagegen proportional zur Zunahme der so gemessenen Inotropie.
    Notes: Summary Left ventricular pressure (P) and its rate of increase (dP/dt) were recorded using a digital computer (Dietz Mincal 621) and ventricular pressure curves during isovolumetric contraction were analysed by an off-line programme in order to characterize in anaesthetized cats the inotropic action of drugs which decrease blood pressure. Changes of contractility were examined by the application of the parameter (dP/dt)/CPIP (CPIP=peak common developed isovolumetric pressure) which is nearly independent of the afterload. Furthermore, the difference between the dP/dt-values, measured at the instantaneous ventricular pressure (IP), of experimental and control curves (Δ dP/dt) was illustrated in relation to the decrease in IP (Δ IP) and diastolic pressure. CPIP and corresponding (dP/dt)/CPIP ratios were determined 10 min after infusion of 1,69 and 2 mg/(kg×min) lidocaine and carticaine, respectively. With increasing doses both local anaesthetics effected an approximately equal linear decrease of the above ratio using a half-logarithmic scale. (control: lidocaine 90.2±8.7 s−1, n=8 and carticaine 93.6±5.7, n=7 and after 10 min: lidocaine 40.3±4.1 s−1 and carticaine 46.4±3.9 s−1). The significant decrease (P〈0.005) of the ratio (dP/dt)/CPIP, which was observed as soon as 1 min after application of both local anaesthetics, demonstrates the negative inotropic action, which occurs earlier and is percentually more effective than the decrease in blood pressure. Blood pressure decreased after a 10 min infusion from 146.5±5.0/106.7±5.0 to 115.5±5.0/79.8±4.3 mm Hg (lidocaine) and from 163.6±7.3/118.2±5.0 to 128.0±7.3/90.4±6.3 mm Hg (carticaine). Contractility remained unchanged after an infusion of 13 μg/(kg × min) sodiumnitroprusside (NPN) up to 100 nM/kg or up to a decrease in diastolic pressure of about 35%. The percentual decrease in IP, after an i.v. injection of nifedipine (15 μg/kg) and verapamil (100 μg/kg), was proportional to the decrease in inotropy, measured as the change in the dP/dt-values at the respective ventricular pressure IP, whereas the effect of 5 mg/kg papaverine was proportional to the increase in inotropy.
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