ISSN:
1432-1335
Keywords:
Activated cyclophosphamide
;
Blood level
;
Urinary exretion
;
Aktiviertes Cyclophosphamid
;
Blutspiegel
;
Urinausscheidung
Source:
Springer Online Journal Archives 1860-2000
Topics:
Medicine
Description / Table of Contents:
Zusammenfassung Bei krebskranken Patienten wurden während der Chemotherapie mit Cyclophosphamid Blutspiegel und Urin-Ausscheidung von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten bestimmt. Aktiviertes Cyclophosphamid (4-Hydroxycyclophosphamid+Aldophosphamid) wurde nach Derivatisierung zum stabilen 4-(S-Benzyl)-sulfido-Cyclophosphamid nachgewiesen. 20 min nach Injektion von 10(20) mg/kg Cyclophosphamid wurden im Mittel 1,4(2,6) nmol/ml aktiviertes Cyclophosphamid gefunden. Die Aktivierungsrate von Cyclophosphamid wies beim Menschen mit einer Konstante von k m=0,132 h-1 nur 1/50 des bei der Maus gefundenen Wertes auf, während die Eliminationskonstante des aktivierten Cyclophosphamid (k e[M]∼6,78 h-1) weitaus größer war und die gleiche Größenordnung wie beim Laboratoriumstier zeigte. 4-Ketocyclophosphamid, Carboxyphosphamid und N-Lost-Phosphorsäurediamid erreichten zwischen 4 und 6 h nach Cyclophosphamid-Injektion ihre Maximalspiegel im Blut. Wachsende Antiele der metabolite werden an Plasma-Proteine gebunden und nach 24 h ein über Tage andauernder konstanter Spiegel von Protein-gebundenen Cyclophosphamid-Metaboliten erreicht, von dem die Hälfte aus reversibel gebundenen Metaboliten besteht. Die kumulative Ausscheidung von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten betrug 50% der applizierten Dosis innerhalb 24 h. Hauptausscheidungsprodukte waren N-Lost-Phosphorsäurediamid und Carboxyphosphamid, wohingengen der Anteil aktivierten Cyclophosphamids an den Urinmetaboliten nur 2% betrug. Die Bedeutung der bei Tier und Mensch unterschiedlichen Pharmakokinetik von Cyclophosphamid für seine therapeutische Breite wird diskutiert.
Notes:
Summary Blood levels and urinary excretion of cyclophosphamide and its metabolites were determined in cancer patients receiving cyclophosphamide. Activated cyclophosphamide (4-hydroxycyclophosphamide+aldophosphamide) was assayed by TLC after derivatisation to stable 4-(S-benzyl)-sulfido-cyclophosphamide. Twenty minutes after injection of 10(20) mg/kg cyclophosphamide mean peak levels of activated cyclophosphamide were found to be 1.4 (2.6) nmol/ml. The rate constant for biotransformation (=activation) of cyclophosphamide in man (k m=0.132 h-1) was only 1/50 of the value found in the mouse whereas the elimination rate constant of activated cyclophosphamide (k e[M]∼6.78 h-1) was much higher equalling that of laboratory animals. 4-ketocyclophosphamide, carboxyphosphamide, and phosphoramidemustard reached their peak levels between 4 and 6 h after cyclophosphamide injection. Increasing quantities of cyclophosphamide metabolites were bound to plasma proteins reaching a constant level after 24 h lasted for several days. Fifty per cent of those metabolites were reversibly bound to plasma proteins. Within 24 h, the cumulative excretion of cyclophosphamide and its metabolites amounted to 50% of the dose applied. The main metabolites excreted were phosphoramide-mustard and carboxyphosphamide whereas only 2% consited of activated cyclophosphamide. The significance of the different pharmacokinetics of cyclophosphamide in laboratory animals and man for the therapeutic index is discussed.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1007/BF00412899
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