ISSN:
0075-4617
Keywords:
Chemistry
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Organic Chemistry
Source:
Wiley InterScience Backfile Collection 1832-2000
Topics:
Chemistry and Pharmacology
Description / Table of Contents:
Side Reactions During Solid-Phase Peptide Synthesis, IV1). - Intra-chain and Inter-chain Aminolyses of the Benzyl Ester Bond to the Polymer Support and Their ConsequencesThree hitherto unknown side reactions occurring during solid-phase peptide synthesis are reported in detail: a) the inter-chain aminolysis of the benzyl ester bond between the peptide chain and the polymer support by a neighboring peptide chain, b) the corresponding intra-chain aminolysis, and c) the undesired esterification of the polymer-bound hydroxymethyl groups formed during these reactions on the resin (with the Boc-amino acids2) and dicyclohexylcarbodiimide) during subsequent chain lengthening steps. Inter-chain aminolysis leads to extended peptide sequences. It has been investigated with resins esterified with L-proline, sarcosine, and glycine, as well as with diglycine- and triproline-resins; with the amino acid- polymers it amounted to 0.2-0.3 % under the usual conditions of synthesis. Intra-chain aminolysis with formation of diketopiperazines was found with the nine possible dipeptide resins of L-proline, sarcosine, and glycine. It depends on the nature and sequence of the amino acids and can reach more than 45 % after 1.5 h in the case of N-alkylated amino acids. Both aminolytic side reactions are catalyzed by tertiary amines. In addition, the cyclization tendency of higher peptides with formation of larger rings, and of diketopiperazines with the simultaneous cleavage of 2 amino acids was studied. The undesired esterification with carbodiimide of the hydroxymethyl groups formed has been investigated with Boc-protected proline, sarcosine, glycine, and triproline. The extent of both aminolytic reactions as well as their possible consequences are discussed. Furthermore, a modification of the conditions of solidphase peptide synthesis is proposed in order to suppress these side reactions.
Notes:
Es werden drei neuartige Nebenreaktionen bei der Festphasen-Peptidsynthese beschrieben: die interchenare Aminolyse der Benzylesterbindung an den polymeren Träger durch eine räumlich benachbarte Peptidkette, die entsprechende intrachenare Aminolyse und die unerwünschte Veresterung der bei diesen beiden Reaktionen entstehenden polymergebundenen Hydroxymethylgruppen bei den nachfolgenden Kettenverlängerungsschritten mit Boc-Aminosäuren2) und Dicyclohexylcarbodiimid. - Die interchenare Aminolyse führt zu verlängerten Peptidsequenzen. Sie wurde an mit L-Prolin, Sarkosin und Glycin veresterten Harzen sowie an Diglycyl- und Triprolyl-Harzen untersucht und betrug bei den Aminoacyl-Polymeren unter den üblichen Reaktionsbedingungen 0.2-0.3%. Die intrachenare Aminolyse unter Bildung von Diketopiperazinen wurde bei allen neun möglichen Dipeptidyl-Harzen am L-Prolin, Sarkosin und Glycin aufgefunden. Ihr Ausmaß hängt von der Art und der Sequenz der Aminosäuren ab und kann bei C-terminalen N-Alkylaminosäuren nach 1.5stdg. Reaktionszeit mehr als 45% erreichen; sie wird durch tertiäre Amine katalysiert. Außerdem wurde die Cyclisierungstendenz längerer Peptide unter Bildung größerer Ringe oder unter Abspaltung von Diketopiperazinen und gleichzeitiger Verkürzung der Kette um zwei Aminosäuren untersucht. Die unerwünschte Veresterung der neu entstandenen Hydroxymethylgruppen mit Carbodiimid wurde mit Boc-geschütztem Prolin, Sarkosin, Glycin und Triprolin untersucht. Der Umfang der beiden aminolytischen Nebenreaktionen sowie ihre möglichen Folgen werden diskutiert; zu ihrer Zurückdrängung wird eine Modifizierung der Reaktionsbedingungen bei der Festphasensynthese vorgeschlagen.
Additional Material:
1 Ill.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1002/jlac.197419740308
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