ISSN:
0340-1855
Keywords:
Schlüsselwörter DNA-Bindung – GRdim– Mechanismus – Erythropoese – Immunsuppression – antitumorigen
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Key words DNA binding – GRdim– mechanism – erythropoiesis – immunosuppression – antitumorigenic
Source:
Springer Online Journal Archives 1860-2000
Topics:
Medicine
Description / Table of Contents:
Summary Glucocorticoids are involved in numerous physiological processes. Most of their effects are mediated by the glucocorticoid receptor (GR) via activation and repression of gene expression. Whereas activation requires DNA binding of the receptor, repression is usually mediated by protein-protein interactions with other transcription factors. To decipher the molecular mode of action of GR, mice were generated by gene targeting, carrying a point mutation in one of the dimerization domains, thus abrogating DNA binding by GR. These GRdim mice survive to adulthood and thereby allowed analysis of the mechanism used by GR in the control of physiological processes. Specifically, stress erythropoiesis was found to require the DNA binding-dependent function of GR whereas the antitumor-promoting activity of GR in skin is mediated by interaction with the transcription factor AP-1. Furthermore, the immunosuppressive and anti-inflammatory activity of glucocorticoids is largely independent of GR DNA-binding, suggesting that GRdim mice might be useful in the future for the search of steroidal anti-inflammatory drugs with reduced side-effects.
Notes:
Zusammenfassung Glukokortikoide sind an der Regulation zahlreicher physiologischer Prozesse beteiligt. Die meisten ihrer Wirkungen werden vom Glukokortikoidrezeptor (GR) durch Aktivierung und Repression von Genexpression vermittelt. Während die Aktivierung eine Bindung des Rezeptors and DNA erfordert, erfolgt die Repression in den meisten Fällen durch Protein-Protein-Wechselwirkung mit anderen Transkriptionsfaktoren. Zur Analyse des molekularen Mechanismus des GR wurden mittels “gene targeting” Mäuse mit einer Punktmutation in einer der Dimerisierungsdomänen des Rezeptors erzeugt, welche den Verlust der DNA-Bindung zur Folge hatte. Diese GRdim-Mäuse überleben bis ins erwachsene Alter und erlauben sie die Analyse der Wirkungsweise des GR in physiologischen Prozessen. Insbesondere stellt sich heraus, dass die Stresserythropoese die DNA-bindungsabhängige Funktion des GR benötigt, während die antitumorigene Wirkung des GR in der Haut durch Protein-Protein-Wechselwirkung mit dem Transkriptionsfaktor AP-1 vermittelt wird. Des Weiteren zeigt sich, dass die immunsuppressive und anti-inflammatorische Wirkung des GR weitgehend unabhängig von dessen DNA-Bindung ist. Dies deutet daraufhin, dass GRdim-Mäuse in der Zukunft möglicherweise zur Identifizierung steroidaler anti-inflammatorischer Substanzen mit geringeren Nebenwirkungen verwendet werden können.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1007/s003930070001
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