ISSN:
0170-2041
Keywords:
Cyclic pentapeptides
;
Conformational analysis
;
Immune stimulating peptides
;
Molecular dynamics calculations in solution
;
Peptides
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Chemistry
;
Organic Chemistry
Source:
Wiley InterScience Backfile Collection 1832-2000
Topics:
Chemistry and Pharmacology
Description / Table of Contents:
Peptide Conformations, 501). - Synthesis and Conformational Analysis of Cyclic Alanine Analogs of Thymopoietin by NMR Spectroscopy and Molecular Dynamics Calculations in Vacuo and in SolutionCyclic D-valine containing splenopentin (SP5), cyclo(-Arg-Lys-Glu-D-Val-Tyr-), its five alanine-substituted analogs and cyclo-(-Ala4-D-Ala-) have been synthesized and analysed by two-dimensional NMR spectroscopy in DMSO and H2O solution. The NOE- and ROE-derived conformations have been refined by molecular dynamics calculations in vacuo and in water. All these peptides show similar chemical shift values with and without protecting groups either in DMSO and in H2O. Conformational analysis based on NMR data showed βII′γ-structured backbones with D-amino acid in position i + 1 of the β turn. The populations of the side chain conformation of tyrosine and valine about χ1 have been determined by 3JHCαCβH coupling constants and NOE data and have been fixed in the preferred conformation during the MD calculations. Structure refinement of cyclo(-D-Val-Tyr-Arg-Lys-Ala-) and cyclo(D-Ala-Ala4-) by restrained molecular dynamics with respect to reduced charges, depending on the temperature dependencies of the NH chemical shifts resulted in a weak bending of the backbone caused by a γi turn on the opposite side of the molecule. A relationship between 13Cα-chemical shift values and peptide conformations is described. Biological testings showed a strong reduction of biological activity by substitution of D-valine and glutamic acid for alanine.
Notes:
Cyclisches, D-Valin enthaltendes Splenopentin (SP5), cyclo(-Arg-Lys-Glu-D-Val-Tyr-), seine fünf positionsweise substituierten Alanin-Analogen und das Modellpeptid cyclo(-Ala4-D-Ala-) wurden synthetisiert und in DMSO und Wasser durch zweidimensionale NMR-Spektroskopie untersucht. Die aus NOE- bzw. ROE-Daten gewonnenen Konformationen wurden mit Molecular-Dynamics-Methoden zum Teil auch unter Einschluß des Lösungsmittels Wasser verfeinert. Alle Peptide zeigen ähnliche 1H- und 13C-chemische Verschiebungen sowohl mit als auch ohne Schutzgruppen an den Seitenketten in DMSO und in Wasser. Die Konformationsuntersuchungen anhand von NOE- und ROE-Spektroskopie, 3JHNCαH-Kopplungskonstanten und anderen Daten ergeben übereinstimmend eine βII′γ-Struktur der Grundgerüste mit der D-Aminosäure in der i + 1-Position der βII′-Schleife. Die Seitenkettenkonformationen von Tyrosin und Valin konnten durch 3JHCαCβH-Kopplungskonstanten und NOE-Daten bestimmt werden. Sie wurden in den Rechnungen in der bevorzugten Konformation fixiert. Die Strukturverfeinerung von cyclo(-D-Val-Tyr-Arg-Lys-Ala-) und cyclo(-Ala4-D-Ala-) durch Restrained-MD unter Berücksichtigung reduzierter Ladungen, die sich experimentell aus der Temperaturabhängigkeit der chemischen Verschiebungen der NH-Protonen ergaben, zeigten ein Abknicken des Grundgerüstes durch eine auf der Gegenseite der βII′γ-Wasserstoffbrükkenbindungen angeordnete γi-Schleife. Die Abhängigkeit der chemischen Verschiebung der 13Cα-Kohlenstoffe von der Position der Aminosäuren im Grundgerüst konnte in einen systematischen Zusammenhang gebracht werden. Biologische Tests ergaben eine starke Reduktion der biologischen Aktivität bei Substitution der Glutaminsäure und D-Valin durch Alanin.
Additional Material:
12 Ill.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1002/jlac.198919890150
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