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Notes: Zusammenfassung Die wichtigsten pharmakologischen Befunde, die zur Klassifizierung der adrenergen α- und β-Receptoren geführt haben, werden besprochen. Hemmstoffe der α-Receptoren werden bereits seit längerer Zeit zu therapeutischen Zwecken verwandt. Ausführlicher werden die Hemmstoffe der β-Receptoren behandelt, die erst in den letzten Jahren Eingang in die Klinik gefunden haben. Die pharmakologischen Wirkungen, Nebenwirkungen und therapeutischen Indikationen der Receptorenhemmstoffe werden besprochen.

Notes: Zusammenfassung Während einer antihypertensiven Therapie mit α-Methyldopa wird im Harn α-Methylnoradrenalin ausgeschieden; gleichzeitig sinkt die Noradrenalin-Ausscheidung ab. Diese Veränderungen sind der Blutdrucksenkung zeitlich korreliert.

Notes: Zusammenfassung An insgesamt 33 Patienten wurde der Einfluß der i.v. verabreichtenβ-Receptoren blockierenden Substanzen Propranolol, 1-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan (MHIP; Kö 592) und N-Isopropyl-p-nitrophenyläthanolamin (INPEA) auf Herzfrequenz und Herzminutenvolumen untersucht und mit derβ-adrenolytischen Wirkung verglichen. Als Maß für denβ-adrenolytischen Effekt wurde die Hemmung der positiv chronotropen Wirkung von 2µg Isoproterenol i.v. bestimmt. Propanolol (5 mg), MHIP (5 mg) und (−)-INPEA (50–75 mg) antagonisierten die positiv chronotrope Isoproterenolwirkung und verminderten Herzfrequenz und Herzminutenvolumen. Folgende Untersuchungsergebnisse sprechen gegen einen Zusammenhang vonβ-adrenolytischen Wirkungen und dem Einfluß auf Herzfrequenz und Herzminutenvolumen derβ-Receptorenblocker: 1. In einem Dosisbereich von 0,5–5 mg verlief die Dosis-Wirkungs-Kurve für dieβ-adrenolytische Wirkung von Propranolol und von MHIP wesentlich steiler als die Dosis-Wirkungs-Kurven für den Einfluß der beidenβ-Receptorenblocker auf Herzfrequenz und Herzminutenvolumen. 2. Dieβ-adrenolytische Wirkung von 50 mg (−)-INPEA war nicht mit dem Einfluß auf die Herzfrequenz bzw. auf das Herzminutenvolumen korreliert. 3. 50 bis 75 mg (−)-INPEA hatte eine deutlicheβ-Receptoren blockierende Wirkung, während (+)-INPEA in der gleichen Dosierung nichtβ-adrenolytisch wirksam war. Beide optischen Isomere von INPEA senkten die Herzfrequenz und das Herzminutenvolumen jedoch gleich stark.

Notes: Summary In 13 hypertensive patients the urinary excretion of α-methyldopa, α-methyldopamine und catechol amines was analyzed either during continuous administration or after a single dose of α-methyldopa. The compounds contained in the urine samples were separated by ion exchange and paper chromatography and determined fluorimetrically and biologically. — All patients excreted both free and conjugated α-methyldopa, α-methyldopamine, and small amounts of α-methylnoradrenaline. Compared with the pre- and postdrug period, in nearly all patients the noradrenaline excretion was decreased while α-methyldopa was administered. The experimental data obtained exclude the possibility that the noradrenaline excretion was diminished by the simultaneous excretion of α-methylnoradrenaline or of excessive amounts of α-methyldopa and α-methyldopamine. The combined quantities of noradrenaline, adrenaline and α-methylnoradrenaline excreted daily during administration of α-methyldopa did not differ significantly from the amount of noradrenaline and adrenaline excreted daily before drug treatment was started and after it was discontinued. —Evidence was obtained that α-methylnoradrenaline isolated from urine of patients given α-methyldopa behaved chemically and biologically in a way similar to (−)-corbadrine (erythro-configuration) but differed markedly from the diastereomer of corbadrine (threo-configuration). Hence, biosynthesis of α-methylnoradrenaline leads to the levorotatory erythro-isomer. — In animal experiments carried out previously α-methyladrenaline was found as another metabolite of α-methyldopa which decreased blood pressure by activation of adrenergic β-receptors. The patients given α-methyldopa did not excrete α-methyladrenaline. The method employed was sensitive enough to detect amounts of α-methyladrenaline less than 3 per cent of the α-methylnoradrenaline present. Furthermore, involvement of a β-adrenergic component in the response of the blood pressure to α-methyldopa in hypertensive patients was made unlikely by the observation that propranolol did not antagonize but rather enhanced the hypotensive effect of α-methyldopa. — There was a significant correlation between the fall of systolic blood pressure and both the decrease in urinary excretion of noradrenaline and the increase in the percentage of α-methylnoradrenaline of the total catecholamine output. Likewise, the time course of the depressor response to a single dose of α-methyldopa closely corresponded to the decrease in noradrenaline and the increase in α-methylnoradrenaline excretion. Conversely, the return of the blood pressure to the initial level was reflected by an increase in noradrenaline and a decrease in α-methylnoradrenaline excretion. — In animal experiments it was previously found that administration of α-methyldopa caused a partial displacement of noradrenaline by α-methylnoradrenaline which subsequently was released by sympathetic nerve stimulation. The present findings demonstrate that α-methylnoradrenaline is formed in man as well. It is concluded that α-methyldopa lowers the blood pressure of hypertensive patients by the release of α-methylnoradrenaline as a “false” neurotransmitter and the concomitant decrease in noradrenaline liberation from sympathetic nerve fibres.

Notes: Summary In hypertensive patients, the effect of propranolol and of the optical isomers of N-isopropyl-p-nitrophenylethanolamine (INPEA) on blood pressure was studied. Single oral doses of 40 mg propranolol, 700 mg (−)-INPEA and 700 mg (+)-INPEA decreased supine systolic as well as standing systolic and diastolic blood pressure. Single intravenous doses of 75 mg (−)-INPEA and 75 mg (+)-INPEA lowered supine systolic and diastolic blood pressure. The antihypertensive action of the beta adrenergic blocking levorotatory isomer of INPEA and of the dextrorotatory isomer, which is devoid of beta adrenergic blocking activity, did not differ. It is concluded from these results that the antihypertensive action of beta adrenergic blocking agents is not related to their beta receptor blocking effect.

Notes: Zusammenfassung Die Wirkung der β-adrenolytisch und chinidinartig wirkenden Substanz 1-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan (MHIP) auf die Kontraktionskraft und die 45Ca-Aufnahme von isolierten, elektrisch gereizten, linken Herzohren von Meerschweinchenvorhöfen wurde mit der Wirkung von Chinidin, das nicht β-adrenolytisch wirkt, verglichen. In einer hohen Konzentration (10−5 g/ml), die einen stark negativ inotropen Effekt auf die Vorhofpräparate hatte, bewirkte MHIP bis zu 1 Std Aufladedauer eine Verminderung der 45Ca-Aufnahme in die Herzohren. In einer Konzentration (10−7 g/ml), die nur schwach negativ inotrop wirkte, hatte MHIP während 5 min dauerndem Aufenthalt der Vorhöfe in radioaktiver Tyrodelösung ([Ca]e = 0,45 bzw. 0,9 mM) noch keine signifikante Wirkung auf die 45Ca-Aufnahme, verminderte aber die durch Adrenalin (5·10−7 g/ml) gesteigerte Markierung des cellulären Ca um 55–60% und hatte ebenfalls gegenüber dem positiv inotropen Adrenalineffekt eine antagonistische Wirkung. Chinidin (2·10−5 g/ml) dagegen beeinflußte die durch Adrenalin gesteigerte 45Ca-Aufnahme in die Vorhöfe nicht signifikant und hatte auch auf den positiv inotropen Adrenalineffekt keine antagonistische Wirkung. Aus den Versuchen wird geschlossen, daß die durch Adrenalin gesteigerte Kationenpermeabilität der Herzmuskelfasermembran sowie die positiv inotrope Wirkung durch spezifische β-Receptorenhemmstoffe antagonistisch beeinflußt werden können, diese Effekte aber nicht an die chinidinartigen Wirkungen dieser Substanzen gebunden sind.

Notes: Zusammenfassung An isolierten linken Meerschweinchenvorhöfen wurde der Einfluß des Adrenalins und der β-Receptoren blockierenden Substanz 1-(3-Methylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (MHIP; Kö 592) auf den K-Umsatz und auf elektrophysiologische Meßgrößen, die mit Hilfe der Mikroelektrodentechnik bestimmt wurden, untersucht. MHIP (10−7 und 10−5 g/ml) hemmte die 42K-Abgabe und die 42K-Aufnahme elektrisch gereizter Präparate. An ruhenden Vorhöften beeinflußte MHIP (10−5 g/ml) die 42K-Abgabe nicht. Unter dem Einfluß von Pronethalol (1,02·10−5 g/ml) und von Chinidin (1,62·10−5 g/ml) war die 42K-Abgabe elektrisch gereizter Vorhöfe ebenfalls verlangsamt. Der K-Gehalt elektrisch gereizter Präparate nahm nach 10−5 g/ml MHIP geringfügig ab, während Änderungen des Na-Gehaltes, des Wassergehaltes und des Inulinraums nicht nachweisbar waren. 10−7 g/ml MHIP beeinflußte auch den K-Gehalt der Präparate nicht. 5·10−7 g/ml Adrenalin beschleunigte die 42K-Abgabe elektrisch gereizter linker Meerschweinchenvorhöfe. Diese Adrenalinwirkung wurde durch 5·10−8 g/ml MHIP aufgehoben. In diesers Konzentration beeinflußte MHIP selbst die 42K-Abgabe elektrisch gereizter Präparate nicht, hemmte jedoch die positiv inotrope Wirkung von 5·10−7 g/ml Adrenalin. 1,62·10−5 g/ml Chinidin beeinflußte die Wirkung von 5·10−7 g/ml Adrenalin auf die 42K-Abgabe nicht. Diese Versuche stützen die Vorstellung, daß eine wesentliche Adrenalinwirkung am Vorhof die Erhöhung der Membranpermeabilität für Kationen ist, und daß β-Receptoren blockierende Substanzen diese Adrenalinwirkung hemmen. 5·10−7 g/ml Adrenalin erhöhte an elektrisch gereizten linken Meerschweinchenvorhöfen das Ruhepotential und verkürzte die Aktionspotentialdauer bei 90% Repolarisation. 5·10−8 g/ml MHIP veränderte beide Meßgrößen nicht. Nach Vorbehandlung der Präparate mit 5·10−8 g/ml MHIP verlängerte 5·10−7 g/ml Adrenalin die Aktionspotentialdauer bei 90% Repolarisation, während das Ruhepotential unverändert blieb. Abgesehen von der Verlängerung der Aktionspotentialdauer bei 90% Repolarisation durch Adrenalin nach Vorbehandlung der Vorhöfe mit MHIP können die Veränderungen der elektrophysiologischen Meßgrößen durch die Änderungen des K-Austausches erklärt werden.