ISSN:
0021-8383
Keywords:
Chemistry
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Organic Chemistry
Source:
Wiley InterScience Backfile Collection 1832-2000
Topics:
Chemistry and Pharmacology
Notes:
Partial Syntheses of Cardenolides and Cardenolide Analogues. XI. Synthesis of 3-(3β,14-Dihydroxy-5β,14β-androstan-17β-yl-methyl)but-2-en-4-olide, a Homologous 5β,14β-CardenolideWittig reaction of 3β,14-dihydroxy-5β,14β-androstane-17β-carboxaldehyde 4 with 2-carboxyl-1-ethoxycarbonyl-ethyl-triphenylphosphorane 11 followed by the reduction of the resulting half ester 5 and cyclization of the γ-hydroxy acid 6 yields the 3-alkylidenebutan-4-olide 8a which was isomerized to the 3-(steroidylmethyl)but-2-en-4-olide 9. Insertion of the methylene group between the steroidyl moiety and the but-2-en-4-olide ring strongly reduces the biological activity.Wegen der zentralen Bedeutung der relativen räumlichen Anordnung der 17β-ständigen Seitenkette zum Steroidgerüst für die positiv inotrope Wirkung der Herzsteroide wurden in den vergangenen Jahren umfangreiche partialsynthetische Arbeiten zur Herstellung von Cardenoliden und Cardenolid-Analogen mit dem Ziel einer veränderten geometrischen Anordnung des 17β-ständigen Lactonringes durchgeführt. Die Arbeiten konzentrierten sich vor allem auf die Einführung von Substituenten mit dem Ziel einer veränderten konformationellen Anordnung des 17β-ständigen Lactonringes [1-6] sowie auf eine veränderte Verknüpfung des Butenolidringes in α-Position (Actodigin) [7, 8] oder γ-Position [9] (anstelle β-Position bei den natürlich vorkommenden Cardenoliden) mit der 17β-Position des Steroidgerüstes. Die molekularbiologische Struktur-Wirkungsanalyse der bezeichneten Cardenolidderivate begünstigte den Schluß, daß für eine hohe Wirksamkeit der β-verknüpfte, unsubstituierte But-2-en-4-olidring und die in den Cardenoliden vorliegende räumliche Beziehung zwischen Butenolid-Seitenkette und Steroidgerüst erforderlich sind, durch die dann die komplementäre Geometrie von Seitenketten-Bindungsschlucht und Steroid-Bindungstasche (Erkennungsmatrix) im Rezeptorenzym, der (Na,K)-aktivierten Adenosintriphosphat-Phosphohydrolase (Na,K-ATPase) des Herzmuskels [10, 11], definiert ist [12].Für die Analyse der Grenzen zwischen fixierter Geometrie und induzierter Anpassung der Erkennungsmatrix gewannen die homologen Cardenolide hervorragendes Interesse, bei denen die Lacton-Seitenkette über eine Methylen- oder Methingruppe mit dem A/B-cis- und C/D-cis-konfigurierten Steroidgerüst verknüpft ist und dadurch Bezüglich Abstand und Winkel zum Steroidgerüst stark von deren relativer Orientierung in den natürlich vorkommenden, hochwirksamen Cardenoliden abweicht. Das von Güntert et al. [13] synthetisierte 4′-[(3β-Hydroxy-androst-5-en-17β-yl)methyl]-2′(5′H)-furanon, ein “17β-homologes 3β-Hydroxy-card-5,22-dienolid”, ist für die Beantwortung dieser Fragestellung nicht geeignet; wegen der trans-Verknüpfung anstelle der für eine Herzwirksamkeit zu fordernden cis-Verknüpfung der Ringe C und D konnte nach dem erreichten Erkenntnisstand über Struktur-Wirkungsbeziehungen [12, 14] eine fehlende Wirkung auf das Rezeptorenzym Na,K-ATPase und damit auf das insuffiziente Herz vorausgesagt werden.
Additional Material:
1 Tab.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1002/prac.19863280505
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