ISSN:
1432-0428
Keywords:
Rat
;
experimental diabetes
;
hydrochlorothiazide
;
N-monomethyl-acetamide
;
discrepancy between serum immunoreactive insulin and suppressible insulin-like activity
Source:
Springer Online Journal Archives 1860-2000
Topics:
Medicine
Description / Table of Contents:
Résumé Aucun effet diabétogène ni hyperglycémiant aigu de l'hydrochlorothiazide (HCT) n'a été décelé par des déterminations de la glycémie à jeun (avant et 2–8 h après l'administration d'HCT) et de la tolérance au glucose effectuées chez des rats normaux et des rats sensibilisés à un effet diabétogène par une pancréatectomie subtotale ou par l'injection d'une dose subdiabétogène d'alloxane, au cours d'un traitement de 6 semaines par des doses de 50–200 mg/kg · jour d'HCT p. o. — De fortes doses (plus de 3 ml/kg) de N-monométhylamide de l'acide acétique (NMMAA), solvant qui fut utilisé dans la préparation d'une solution injectable commerciale d'hydrochlorothiazide, ont par contre exercé des effets diabétogènes très marqués chez le rat. Toute dose léthale de NMMAA a induit chez cet animal un syndrome diabétique, c'est-à-dire une hyperglycémie progressive avec aeido-cétose métabolique, ressemblant au syndrome diabétique aigu induit par l'injection d'une forte dose de sérum anti-insulinique. — Des fractions de doses léthales administrées quotidiennement pendant plusieurs jours ont exercé des effets diabétogènes et léthaux cumulatifs: la substance ou l'un de ses métabolites toxiques apparaît persister longtemps dans l'organisme du rat.-Des doses subléthales de NMMAA ont induit une hyperglycémie réversible d'une durée de quelques jours. Nous avons donc constaté que le diabète produit par le NMMAA était soit transitoire soit léthal. Aucun signe de toxicité ne s'est manifesté au cours d'un traitement de 6–8 mois par des doses inférieures à 0,5 ml/kg · jour. — Chez les rats intoxiqués par une dose léthale de NMMAA, une corrélation positive très significative a été notée entre les valeurs sériques d'insuline immuno-réactive (IRI) et les valeurs de glycémie. Bien qu'ils aient été, à glycémie comparable, supérieurs à ceux constatés dans le sérum de rats normaux après surcharge de glucose, les taux d'IRI se trouvant dans le sérum des rats intoxiqués n'ont pas été en mesure de s'opposer à l'élévation régulière de la glycémie jusqu'à la mort. — L'effet hypoglycémiant d'insuline cristalline porcine est apparu inhibé chez les rats intoxiqués par le NMMAA, comparé à l'effet observé chez des rats normaux ou en diabète alloxanique.-Utilisant l'augmentation de l'oxydation du premier atome de carbone du glucose-l-C14 par le tissu adipeux épididymaire du rat, in vitro, comme index métabolique de l'activité insulino ïde du sérum (ILA), nous n'avons pas constaté, dans le sérum des rats intoxiqués et en état de forte hyperglycémie, des taux d'ILA significativement supérieurs à ceux présents dans le sérum de rats témoins à jeun. Alors que, chez des rats normaux, la fraction de l'ILA sérique supprimable par sérum anti-insulinique (SILA) s'élevait fortement, comme l'IRI, au cours de l'hyperglycémie induite par une surcharge de glucose, cette fraction SILA n'est pas apparue en quantités décelables dans le sérum des animaux intoxiqués. L'IRI sérique de ces animaux n'a donc semble-t-il pas exercé d'effet «insulin-like» sur le tissu adipeux isolé de rat normal.-Les faits observés amènent à la conclusion que les rats intoxiqués par le NMMAA inactivent et l'insuline endogène et l'insuline exogène. Bien qu'ayant perdu son activité métabolique, l'insuline endogène inactivée reste immunologiquement compétente.
Abstract:
Zusammenfassung Große Dosen von Hydrochlorothiazid (50–200 mg/kg/Tag, oral) über einen Zeitraum von 5–6 Wochen riefen weder eine Steigerung der Nüchternblutzuckerspiegel, noch eine Herabsetzung der Glucosetoleranz bei normalen Ratten oder Ratten hervor, deren Empfindlichkeit gegenüber diabetogenen Substanzen durch eine subtotale Pankreatektomie oder durch subdiabetogene Dosen von Alloxan erhöht worden war. 8 Std. nach einer Einzeldosis von 50 mg/kg Hydroehlorothiazid fand sich keine Blutzuckererhöhung. Dagegen hatten große Dosen (über 3.5 ml/kg) des Lösungsmittels N-Monomethylacetamid (NMMAA), das vorübergehend zur Herstellung eines injizierbaren Hydrochlorothiazidpräparates gedient hat, deutliche diabetogene Effekte bei Ratten. Letale Dosen von NMMAA führten immer zu einem diabetischen Syndrom, d.h. fortschreitende Hyperglykämie mit Ketonämie und metabolischer Acidose, das mit dem diabetischen Syndrom nach Verabreichung großer Mengen von Anti-Insulin Serum große Ähnlichkeit aufwies. Bruchteile der letalen Dosis, die wiederholt an aufeinanderfolgenden Tagen gegeben wurden, summierten sich in ihrer diabetogenen und letalen Wirkung : NMMAA oder seine wirksamen Abbauprodukte scheinen längere Zeit im Organismus zu persistieren. Subletale Dosen von NMMAA lösten eine reversible Blutzuckererhöhung für einige Tage aus. Der durch NMMAA hervorgerufene Diabetes war also entweder reversibel oder tödlich. Die Langzeitbehandlung mit Dosen unter 0.8 ml/kg führte auch nach 6–8 Monaten zu keinerlei toxischen Anzeichen. Bei Ratten, die mit letalen Dosen von NMMAA vergiftet wurden, stiegen die Insulin-und Glucose-Spiegel im Blut gleichsinnig an, wobei das Insulin ähnliche Konzentrationen wie bei normalen Ratten erreichte, bei denen orale oder i.v. Glucosezufuhr zu einer entsprechenden Blutzuckersteigerung geführt hatte.-Das während der NMMAA Hyperglykämie sezernierte Insulin bewirkte also keine Blutzuckersenkung. Im Gegensatz zu der glucoseinduzierten Hyperglykämie bei der normalen Ratte stieg die mit Antiinsulin hemmbare insulinähnliche Aktivität während der NMMAAHyperglykämie nicht auf meßbare Werte an, d.h. das IRI der vergifteten Tiere schien auf normales, isoliertes Fettgewebe keinen insulinähnlichen Effekt auszuüben.-Die blutzuckersenkende Wirkung von exogenem SchweineInsulin war bei mit NMMAA vergifteten Ratten niedriger als bei Normaltieren oder Ratten mit Alloxandiabetes.-Diese Befunde veranlassen zu der Schlußfolgerung, daß mit NMMAA vergiftete Ratten exogenes und endogenes Insulin inaktivieren, wobei das inaktivierte endogene Insulin trotz des Verlustes seiner Stoffwechsel-wirkung immunologisch aktiv bleibt.
Notes:
Summary Large doses of hydrochlorothiazide (50-200mg/kg/day p.o.) given for 5 to 6 weeks did not induce any increase in the fasting blood-sugar concentration, nor any decrease of glucose tolerance in normal rats and in rats “sensitized” toward diabetogenic agents by a subtotal pancreatectomy or by a sub-diabetogenic dose of alloxan. No increase in blood sugar was found in the 8 h following a single oral dose of 50 mg/kg of hydrochlorothiazide. —Large doses (〉 3.5 ml/kg) of the solvent N-monomethyl-acetamide (NMMAA), used at one time in the preparation of one brand of hydrochlorothiazide for injection, on the other hand, exerted marked diabetogenic effects in the rat. Lethal doses of NMMAA always induced a diabetic syndrome, i.e. progressive hyperglycaemia with ketonaemia and metabolic acidosis resembling the diabetic syndrome induced by large doses of antiinsulin serum. Fractions of lethal doses given repeatedly on successive days had additive diabetogenic and lethal effects: the drug or its toxic metabolites appeared to persist for a long time in the organism.-Sublethal doses of NMMAA induced a reversible hyperglycaemia of some days' duration. Thus the diabetes induced by NMMAA was either transitory or lethal. Chronic treatment with doses 〈 0.8 ml/kg/day did not induce any signs of toxicity within 6–8 months. In the rats intoxicated with lethal doses of NMMAA, the serum concentration of immunoreactive insulin (IRI) increased simultaneously with the glycaemia, and attained the same levels as in normal rats with similar blood glucose concentrations established by oral or i.v. loads with glucose.-The insulin secreted during NMMAA hyperglycaemia, thus, did not lower the blood sugar. During NMMAA hyperglycaemia, in contrast to glucose-induced hyperglycaemia in normal rats, the fraction of the insulin-like-activity of the serum suppressed by anti-insulin serum (SILA) did not rise to detectable levels : i. e. the IRI of the intoxicated animals did not appear to exert an insulin-like effect on normal isolated adipose tissue.-The blood-sugar-lowering effect of exogenous porcine insulin was depressed in rats intoxicated with NMMAA in comparison with normal animals or animals with alloxan-induced diabetes.-The findings lead to the conclusion that rats intoxicated with NMMAA inactivate exogenous as well as endogenous insulin. Although losing its metabolic activity, the inactivated endogenous insulin remains immunologically competent.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1007/BF01212213
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